Maliarija tebėra viena labiausiai pasaulyje pražūtingų infekcinių ligų, kasmet nusinešanti daugiau nei pusę milijono gyvybių. Afrikoje ligą dažniausiai sukelia uodų nešiojamas parazitas – Plasmodium falciparum.
Kai parazitas įsiskverbia į žmogaus kūną, jis susiduria su priešiška aplinka: kylančia karščiavimu, organizmo imuninės sistemos atakomis ir antimalarinių vaistų stresu. Tačiau jis gali išgyventi dėl vidinės gynybos sistemos, sudarytos iš „pagalbinių“ molekulių, žinomų kaip šilumos šoko baltymai.
Tarp jų galinga grupė, vadinama mažais šilumos šoko baltymais, veikia kaip paskutinė parazito gynybos linija. Šios molekulės elgiasi kaip maži asmens sargybiniai, apsaugantys kitus parazito viduje esančius baltymus nuo pažeidimų, kai sąlygos tampa ekstremalios. Jie yra parazito skubios pagalbos komanda, kai energijos atsargos yra pavojingai mažos, pavyzdžiui, esant aukštai temperatūrai ar vartojant vaistus.
Mano biochemijos laboratorijoje ieškome būdų, kaip sutrikdyti šiuos asmens sargybinius.
Magistrantūros studentė Francisca Magum Timothy ir aš naudojame pažangias baltymų chemijos priemones, kad ištirtume tris mažus šilumos šoko baltymus, esančius parazite. Jie turi bendrą pagrindinę struktūrą, tačiau elgiasi skirtingai.
Mes nustatėme, kad jie gali būti chemiškai suardomi. Tai žymi įdomią maliarijos tyrimų kryptį. Užuot tiesiogiai žudęs parazitą, pagrindinis dėmesys skiriamas jo gynybos nuginklavimui, leidžiant kitiems gydymo būdams arba organizmo imuninei sistemai užbaigti darbą.
Kiti žingsniai apima mažų, į vaistus panašių molekulių, kurios gali konkrečiai nukreipti ir išjungti šiuos parazitų baltymus, nepažeisdamos žmogaus ląstelių, paiešką. Tam reikės pažangaus kompiuterinio modeliavimo, laboratorinių bandymų ir galiausiai tyrimų su gyvūnų modeliais, kad įsitikintumėte, jog metodas yra veiksmingas ir saugus. Jei pasiseks, tai gali sukelti naujos klasės vaistų nuo maliarijos, kurie veikia visiškai kitaip nei dabartinis gydymas. Tai ypač svarbus tikslas, nes atsparumas esamiems vaistams ir toliau auga.
Nuo ankstyvo laboratorinio darbo iki vaisto, kurį būtų galima išbandyti žmonėms, sukūrimo greičiausiai prireiks maždaug aštuonerių iki 10 metų, priklausomai nuo to, kaip kandidatai atlieka kiekvieną tyrimo etapą. Vis dėlto šių karščio šoko baltymų taikinių atradimas yra didelis žingsnis į priekį ir suteikia realią viltį veiksmingesnei, ilgalaikei maliarijos kontrolei ateityje.
Atskleidžiame trijų baltymų paslaptis
Mes nustatėme aiškius skirtumus tarp trijų baltymų, kuriuos išbandėme laboratorijoje.
Vienas buvo stipriausias ir stabiliausias iš trijulės, kitas buvo lankstesnis, bet mažiau stabilus, o vienas buvo silpniausias gynėjas.
Bandant streso sąlygomis, visos trys veikė kaip „molekulinės kempinės“, neleidžiančios kitiems baltymams susikaupti. Tai yra esminis žingsnis siekiant parazito išgyventi karščiuojant. Tačiau jų apsauginė galia skyrėsi: vienas siūlė nuosekliausią gynybą, o kitas lengviau prarado struktūrą.
Šios išvados rodo, kad parazitas gali pasikliauti visų trijų komandų pastangomis, kurių kiekvienas atlieka šiek tiek skirtingą vaidmenį streso metu.
Taigi paklausėme: ar natūralūs augaluose esantys junginiai gali sutrikdyti šiuos asmens sargybinius? Mūsų komanda daugiausia dėmesio skyrė kvercetinui – augaliniam flavonoidui. Flavonoidai yra tarp junginių, suteikiančių augalams ryškias spalvas, pavyzdžiui, raudona obuoliuose, violetinė uogose arba geltona citrinose. Jie padeda apsaugoti augalus nuo saulės spindulių, kenkėjų ir ligų. Jų gausu obuoliuose, svogūnuose ir uogose. Kvercetinas jau žinomas dėl savo antioksidacinių ir priešuždegiminių savybių. Kai kurie tyrimai jau užsiminė, kad tai gali sulėtinti maliarijos parazitus.
Kai mes paveikėme parazitų baltymus kvercetinu, pastebėjome puikų poveikį. Junginys destabilizavo mažus šilumos šoko baltymus, pakeisdamas jų formą ir sumažindamas jų gebėjimą apsaugoti kitus baltymus. Paprasčiau tariant, atrodė, kad kvercetinas supainiojo arba susilpnino parazito asmens sargybinius.
Tolesni tyrimai patvirtino, kad kvercetinas taip pat sulėtino maliarijos parazitų augimą laboratorinėse kultūrose. Kai maliarijos parazitai buvo auginami kontroliuojamomis laboratorinėmis sąlygomis ir veikiami kvercetino, jie dauginosi lėčiau nei įprastai, įskaitant padermes, kurios yra atsparios standartiniams vaistams. Tai teikia vilčių, nes rodo, kad pats kvercetinas arba nauji vaistai, sukurti taip, kad veiktų taip, bet dar stipriau, ateityje galėtų tapti atspirties tašku kuriant naujo tipo vaistus nuo maliarijos.
Be to, maži šilumos šoko baltymai pradeda veikti, kai parazito energijos tiekimas, žinomas kaip ATP, pagrindinis ląstelės „kuras“, labai išsenka. Paprastais žodžiais tariant, kai parazitas beveik baigsis energija ir jam gresia pavojus, šie baltymai veikia kaip paskutinė jo gynybos linija.
Kiti žingsniai
Mūsų išvados rodo, kad gali būti sukurti vaistai, kurie išjungia šiuos nuo ATP nepriklausomus pagalbininkus ir smogs parazitui būtent tada, kai jis yra silpniausias.
Nors pats kvercetinas yra natūralus junginys, randamas daugelyje maisto produktų, jo stiprumas ir stabilumas dar nėra pakankamai stiprūs klinikiniam naudojimui. Komanda numato cheminį kvercetino struktūros modifikavimą, kad būtų sukurti dariniai, pasižymintys padidintu aktyvumu ir geresnėmis į vaistus panašiomis savybėmis.
Kadangi pasaulinės pastangos pašalinti maliariją susiduria su augančiais atsparumo vaistams iššūkiais, tokios naujovės suteikia vilties. Atkreipdami prieš jį paties parazito išgyvenimo mašinas, mokslininkai galėjo rasti subtilų, bet galingą būdą pergudrauti vieną seniausių žmonijos priešų.