Su atradimu susiję mokslininkai teigia, kad reta autoimuninė būklė, kai pavardė sukasi liežuvį, gali paveikti Puerto Riko paveldo žmones naujai atrastu genetiniu keliu.
Sutrikimo pavadinimas yra autoimuninė poliendokrinopatija-kandidozė-ektoderminė distrofija, tačiau gydytojai šią būklę tiesiog vadina jos santrumpa APECED. Sergantys žmonės patiria rimtų autoimuninių priepuolių prieš endokrinines liaukas, tačiau dėl sutrikimo nepalieka nepažeisti audinių ar organų. Pacientai yra ypač pažeidžiami infekcijų, kurias sukelia įvairios Candida rūšys – dažniausia grybelinių infekcijų priežastis visame pasaulyje.
Apskritai APECED apibūdinamas ne tik kaip retas, bet ir potencialiai mirtinas, ir daugeliui žmonių, sergančių juo, sukelia vadinamąsias dvialelines mutacijas. Tai reiškia, kad mutacijos yra kiekviename geno, vadinamo AIRE, alelyje – abiejose kopijose. Kiekvienas iš tėvų įneša po vieną visų genų, sudarančių žmogaus genomą, kopiją.
Tačiau tyrime, kuriame dalyvavo 104 pacientai, kuriuos atliko Nacionalinio alergijos ir infekcinių ligų instituto Betesdoje, Merilendo valstijoje, Klinikinės imunologijos ir mikrobiologijos laboratorijos mokslininkai, mokslininkai nustatė nedidelį šių pacientų pogrupį – 17 – su naujai pripažinta genetine seka. kuris sukelia ligą. Iš tų 17 pacientų 15 buvo kilę iš Puerto Riko.
„APECED yra gyvybei pavojingas monogeninis autoimuninis sutrikimas“, – tvirtino daktaras Sebastianas Ochoa, tyrimo, paskelbto 2010 m. Mokslas Transliacinė medicina. Ochoa nurodo geną AIRE kaip monogeninę autoimuninio sutrikimo priežastį. Joks kitas genas nepatiria mutacijų, sukeliančių APECED. Tačiau Ochoa ir NIAID komanda nustatė naują mutaciją, kuri sukelia būklę.
AIRE akronimas kilęs iš savo vaidmens: autoimuninis reguliatoriaus genas – AIRE, kuris yra žalingų įvykių kaskados pagrindas. Pats klastingiausias iš šių įvykių yra labai reaktyvios T ląstelių populiacijos proliferacija.
Šios imuninės sistemos sudedamosios dalys virsta tikrais nesąžiningais. Kaip ir visos T ląstelės, jų pavadinimas kilęs iš pirmosios „krūčio liaukos“ raidės dėl liaukos, iš kurios atsiranda šios ląstelės. Kai su APECED susijusios T ląstelės išeina iš užkrūčio liaukos, jos yra pasirengusios neapdairumui ir sunaikinimui, siekdamos daugybės audinių, liaukų ir organų.
Tarp sutrikimo simptomų yra odos bėrimas; alopecija; kintantys lėtinio viduriavimo ir vidurių užkietėjimo priepuoliai; inkstų problemos; Adisono liga, pažeidžianti antinksčius; pažeistas dantų emalis ir padidėjęs kraujospūdis. Akių sausumas yra dažnas tarp žmonių, sergančių APECED. Taip pat yra ir keratitas, uždegiminė ragenos būklė, kuri, jei negydoma, gali sukelti aklumą.
Pažengusiose stadijose APECED gali komplikuotis inkstų nepakankamumu, sepsiu ir plokščialąsteliniu burnos bei stemplės vėžiu. Apskritai šis sutrikimas laikomas gana retu, nes manoma, kad 1 iš 100 000–500 000 žmonių yra rizikos grupėje.
Etninės grupės, turinčios pastebimą APECED riziką, yra Suomijos, Sardinijos ir Irano žydų populiacijos. Apskaičiuota, kad šiose grupėse rizikos grupėje yra vienas iš 9 000–25 000 žmonių. Ir nors genetinis AIRE geno trūkumas yra sutrikimo pagrindas, tai yra mechanizmas, ilgą laiką susijęs su šia būkle.
Tarp 17 tyrimo pogrupio narių Ochoa ir kolegos nustatė AIRE geno klaidą, palyginti su naujai nustatytu genetiniu variantu. Grupė taip pat nustatė, bent jau laboratorijoje, kad ši APECED forma gali būti grįžtama, o tai atveria kelią intensyvesniam tyrimui ir galbūt veiksmingam gydymui.
Dėl Puerto Riko pacientų grupės tyrime Ochoa ir kolegos teigia, kad jų tyrimai atvėrė naują supratimo langą apie APECED genetiką šioje etninėje grupėje. Iš tiesų, didelė naujai rasto AIRE varianto dalis tarp puertorikiečių rodo, kad tai gali būti įkūrėjas, atvežtas į salą iš Ispanijos Kadiso regiono.
„Mūsų išvados atskleidė (šis variantas) kaip APECED sukeliantis AIRE variantas Puerto Riko populiacijoje“, – rašė Ochoa. Mokslas Transliacinė medicina.
Visiems 17 pacientų klaidingas AIRE variantas buvo įterptas į geno nekoduojančios RNR, kartais vadinamą tamsiąja genomo medžiaga, regione. Norint suprasti, kas vyko toliau atliekant jų tyrimus, būtina įsigilinti į genomikos procesus ir žargoną.
Giliai viename iš nekoduojančių AIRE intronų Ochoa su kolegomis atrado paslaptingą sujungimo vietą. Sujungimo vieta yra ta vieta, kur intronas – nekoduojanti RNR seka yra automatiškai pašalinama, kai susidaro naujos pasiuntinio RNR grandinės. Tai palieka egzoną, koduojančią seką, kuri gali būti laisva sujungta su likusia RNR egzoną koduojančia seka, kad būtų sukurta subrendusi pasiuntinio RNR (mRNR) grandinė. Tada subrendusi mRNR turi nurodymus ląstelei gaminti specifinį baltymą.
Tarp puertorikiečių sveika mRNR grandinė nebuvo gaminama. Grupė nustatė, kad dėl paslaptingo susijungimo vietos AIRE susiformavo pseudoeksonas – egzonas, kuris paprastai nėra sujungtas į mRNR. Pseudoeksonas paskatino neveikiančio baltymo gamybą.
Tyrėjai pakeitė šį poveikį ląstelėse, sukurdami antisensinį oligonukleotidą, nukreiptą į pseudoeksoną.
regione ir atkurtas normalus sujungimas. Nors reikia atlikti tolesnius tyrimus ir bandymus dėl saugumo ir veiksmingumo, antisensinis oligonukleotidas gali padėti pagrindą terapiniam gydymui, teigė tyrėjų komanda.
Ochoa ir bendradarbiai padarė išvadą, kad naujos išvados gali padėti konsultuoti ir gydyti genų sukelto autoimuninio sutrikimo simptomus.