Krono liga, lėtinės uždegiminės žarnyno ligos (IBD) tipas, dažnai sukelia į randą panašių audinių kaupimąsi žarnyne, vadinamą fibroze. Laikui bėgant žarnyno sienelėse kaupiasi padidėjęs randų audinys, dėl kurio jos susiaurėja ir neleidžia atliekoms išeiti iš organizmo. Daugumai pacientų, sergančių Krono liga, reikės atlikti operaciją, kad būtų galima gydyti arba užkirsti kelią gyvybei pavojingoms žarnyno nepraeinamoms ligoms ir infekcijoms.
Yra keletas veiksmingų žarnyno fibrozės gydymo būdų, nes mokslininkai stengėsi suprasti, kaip fibrozė atsiranda žarnyne ląstelių lygiu. Dabar mokslininkai įrodė, kad žarnyno bakterijų ir šeimininkų ląstelių sąveika sukelia su Krono liga susijusią žarnyno fibrozę. Išvados, kurios buvo paskelbtos m Ląstelių šeimininkas ir mikrobasgali atskleisti naujus tikslingus Krono ligos gydymo būdus.
Komandą sudarė doktorantūros mokslų daktaras Ju-Hyun Ahn, dirbantis su Janelle Arthur, Ph.D., Mikrobiologijos ir imunologijos katedros docente ir UNC mokyklos Virškinimo trakto biologijos ir ligų centro nare. medicinos.
„Mūsų tyrimai atskleidė, kad maža molekulė, vadinama jersiniabaktinu, gali pakeisti šeimininko viduląstelinį cinko lygį, todėl suaktyvėja makrofagai, kurie prisideda prie fibrozės“, – sakė Ahnas. „Apskritai, mūsų atradimas rodo, kad makrofagų aktyvacijos ir cinko disbalanso stebėjimas gali pasiūlyti naujų būdų nustatyti pacientus, kuriems yra didesnė fibrozės rizika, ir sukurti tikslinius šios sekinančios būklės gydymo būdus.”
Makrofagai yra baltieji kraujo kūneliai, kurių specializacija yra kitų ląstelių įsisavinimas arba „valgymas“ ir jų skaidymas. Šios imuninės ląstelės, kurias „maitina“ cinkas, atlieka svarbų vaidmenį šalinant kenksmingus patogenus ir ribojant mikrobų kolonizaciją mūsų žarnyne. Tačiau jų vaidmuo tuo nesibaigia: makrofagai taip pat yra atsakingi už specializuotų audinius gaminančių ląstelių, vadinamų fibroblastais, aktyvavimą, kad užtaisytų kūno žaizdas.
Kai makrofagai aktyviai kovoja su infekcijomis arba reaguoja į uždegimą (kaip ir IBD atveju), jie suaktyvina baltymą, vadinamą hipoksijos sukeliamu faktoriumi 1-alfa arba HIF-1α, kad padėtų jiems veiksmingiau atlikti savo pareigas. Tačiau HIF-1α+ makrofagų reguliavimas gali sutrikti, todėl jų fibroblastus aktyvuojantys signalai įstringa įjungtoje padėtyje. Per didelis fibroblastų aktyvavimas sukelia nenormalų audinių augimą sužalojimo ar uždegimo vietose ir sukuria puikias sąlygas fibrozei atsirasti.
„Arthur“ laboratorijos mokslininkai atskleidė adherentinės invazinės E. coli – mikrobo, kuris natūraliai kolonizuoja žarnyną, bet gali prisidėti prie Krono ligos žmonėms, kai sistemos sugenda, kilmę ir poveikį.
2019 m. laboratorija nustatė, kad daugelis prilipusių invazinių E. coli padermių gamina nedidelę molekulę, vadinamą jersiniabaktinu, ir kad šios molekulės gamyba sukelia žarnyno fibrozę. Taip pat buvo žinoma, kad kai gaminamas jersiniabaktinas, molekulė gali pavogti ir geležį, ir cinką iš aplinkinių ląstelių – tų pačių metalų, kurių veikimui priklauso makrofagai.
Nors laboratorija jau nustatė ryšį tarp jersiniabaktino ir žarnyno fibrozės, jie norėjo žengti dar vieną žingsnį: nustatyti su jersiniabaktinu susietą metalą ir išsiaiškinti, ar yra ryšys tarp šio metalo praradimo ir makrofagų veiklos sutrikimo. Naudodami genų redagavimo sistemą CRISPR-Cas9 ir kitus metodus, mokslininkai išsiaiškino, kad prilipęs invazinis E. coli pagamintas jersiniabaktinas iš tiesų vagia cinką iš makrofagų.
Tai galiausiai sutrikdo makrofagus ir suaktyvina HIF-1α kelią. Tada pro-fibrotiniai genai ekspresuojami tiek HIF-1α+ makrofaguose, tiek netoliese esančiuose fibroblastuose, todėl jie galiausiai tampa aktyvuotais, skatinančiais fibrozę.
Ahn ir Arthur domėjosi, ar šie HIF-1α+ makrofagai gali būti lokalizuoti IBD pacientų fibrozės vietose. Naudodami fluorescencinius dažus makrofagams, ekspresuojantiems HIF-1α, pažymėti, jie pastebėjo per mažai HIF-1α+ makrofagų iš žarnyno audinio, chirurginiu būdu pašalinto iš IBD sergančių pacientų fibrozinėms komplikacijoms ir obstrukcijai gydyti.
Tada mokslininkai patvirtino savo pelių modelio išvadas. Iš tikrųjų HIF-1α+ makrofagų buvo labai daug su uždegimu susijusios žarnyno fibrozės vietose, tačiau jų nepavyko rasti kitur gretimuose žarnyno regionuose.
„Mes galėjome parodyti, kad HIF-1α+ makrofagai yra lokalizuoti ligos vietose”, – sakė Arthuras, kuris taip pat yra UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center narys ir narys. „Tai tikrai pabrėžia svarbų žarnyno bakterijų vaidmenį moduliuojant maistinių metalų prieinamumą, kad būtų skatinama fibrozė per makrofagų ir fibroblastų sąveiką uždegimo laikotarpiais.”
Atsižvelgdami į naujausius rezultatus, Artūro laboratorijos tyrėjai įvertins, ar HIF-1α+ makrofagai gali būti naudojami būsimoms Krono ligos pacientų biopsijoms dėl fibrozės. Laboratorija taip pat planuoja ištirti, kaip tam tikros mikrobiomo savybės, tokios kaip jo gebėjimas gaminti jersiniabaktiną ir (arba) pavogti cinką, galėtų būti panaudotos pacientams, kuriems gresia fibrozė.
Tačiau norint geriau suprasti, kaip HIF-1α+ makrofagai prisideda prie fibrozės, reikia atlikti daugiau tyrimų. Ahn ir toliau nagrinės klausimus apie profibrotinius makrofagus molekuliniuose tyrimuose ir papildomuose pelių modeliuose.