Tyrinėdami žmonių ir genetiškai modifikuotų pelių ląsteles, Johnso Hopkinso medicinos mokslininkai teigia atskleidę galimą priežastį, kodėl pacientams, sergantiems Loeys-Dietz sindromu, paveldėtu jungiamojo audinio sutrikimu, ypač dažnai išsivysto aneurizma aortos šaknyje. arterija, kuri perneša kraują iš širdies ir į likusį kūną.
Loeys-Dietz sindromas pažeidžia veido, kaukolės, skeleto, odos, virškinimo trakto ir širdies ir kraujagyslių sistemas. Aneurizmos, agresyvus Loeys-Dietz sindromo požymis, atsirandantis, kai kraujagyslės skersmuo išauga 50 % didesnis už įprastą dydį, yra išsipūtęs arterijos išsiplėtimas, dėl kurio atsiranda pavojingų gyvybei plyšimų (išsiskyrimų) arba plyšimų. Nors pacientams, sergantiems Loeys-Dietz sindromu, gresia visų arterijų aneurizmų atsiradimas, arčiausiai širdies esančios aortos pagrindas yra didžiausia rizika, teigia mokslininkai.
Išvados, paskelbtos lapkričio 20 d Gamtos širdies ir kraujagyslių tyrimairodo, kad šiuo sutrikimu sergančių pelių aortos šaknų kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelės (raumenų ląstelės kraujagyslių sienelėse) gamina per daug svarbaus baltymo Gata4, todėl jos yra jautrios aneurizmoms.
Pelės turi genetinę Tgfbr1 geno mutaciją, vieną iš septynių genų, kurie, kaip žinoma, yra pakitę pacientams, sergantiems Loeys-Dietz sindromu. TGFBR1 mutacija anksčiau buvo pastebėta pacientams, sergantiems šia būkle, „padidėjus pasitikėjimui šių išvadų svarba žmonėms, sergantiems Loeys-Dietz sindromu“, sako Hal Dietz III, MD, Victor A. McKusick medicinos ir genetikos profesorius. Johnso Hopkinso universiteto medicinos mokykloje.
Aortos aneurizmų rizikos veiksnių nustatymas Loeys-Dietz pacientams buvo pagrindinis tyrimų tikslas, sako Johnso Hopkinso universiteto medicinos mokyklos genetinės medicinos docentė Elena MacFarlane, Ph.D.
„Daugeliui pacientų aortos šaknis yra kanarėlė anglies kasykloje, pirmoji išsiplečianti aortos sritis, o tai rodo, kad kraujagyslė praranda vientisumą“, – sako MacFarlane. „Supratimas, kas daro jį pažeidžiamą, gali padėti mums geriau suprasti, kaip progresuoja Loeys-Dietz sindromas, ir tokiu būdu, kaip jį galima sulėtinti arba užkirsti kelią gydymui.”
Loeyso-Dietzo sindromą 2005 m. nustatė tuometinis Johnso Hopkinso tyrėjas Bartas Loeysas, medicinos mokslų daktaras, ir Halas Dietzas, vadovaujantis Johnso Hopkinso Marfano sindromo, genetinio sutrikimo, panašaus į Loeyso-Dietzo sindromą, tyrimams. Marfano sindromo ypatybes sistemingai apibūdino velionis medicinos mokslų daktaras Viktoras McKusickas, pripažintas žmogaus genetikos kaip medicinos disciplinos tėvu.
Apskaičiuota, kad Loeys-Dietz sindromas pasireiškia vienam iš 50 000 žmonių, remiantis Loeys ir Dietz ataskaita. Viena iš vaistų klasių, skirtų žmonėms, sergantiems Loeys-Dietz sindromu, yra angiotenzino II receptorių blokatoriai (ARB), kurie dažniausiai naudojami aukštam kraujospūdžiui gydyti. Vaistai slopina aneurizmų progresavimą pelių modeliams ir žmonėms, sergantiems Marfano sindromu, todėl gali sumažinti kraujagyslių plyšimo, ankstyvos mirties ar operacijos poreikį.
„Nauji atradimai galėtų padėti mums geriau suprasti, kodėl pacientams, sergantiems Loeys-Dietz sindromu, aortos šaknis gali išsiplėsti“, – sako Dietzas. „Mūsų tyrimai galiausiai galėtų padėti patobulinti šios būklės ir galbūt kitų kraujagyslių jungiamojo audinio sutrikimų gydymo strategijas.
Norėdami pradėti dabartinį tyrimą, Emily Bramel, mokslų daktarė, dabar Bostono Broad instituto doktorantė, išanalizavo peles, kurios buvo genetiškai modifikuotos taip, kad parodytų Loeys-Dietz sindromo ypatybes, įskaitant aortos šaknies aneurizmą.
Bramel, dirbusi MacFarlane laboratorijoje būdama Johnso Hopkinso magistrantūros studentė, palygino savo pelių modelių rezultatus su duomenimis, gautais analizuojant aortos ląsteles, surinktas leidus žmonėms, sergantiems Loeys-Dietz sindromu. Duomenimis pasidalino Stanfordo universiteto kardiochirurgai Albert Pedroza, MD, Ph.D. ir Michael Fischbein, MD, Ph.D.
Šį žmonių ir pelių aortos ląstelių palyginimą palengvino Johnso Hopkinso skaičiavimo mokslininko Genevieve Stein-O’Brien, mokslų daktarė, MHS, sukurta priemonė, kuri lygino genų ekspresijos modelius tarp audinių ir rūšių.
„Mes nustatėme, kad ląstelių, ekspresuojančių didelį Gata4 kiekį, pelių ir žmonių, sergančių Loeys-Dietz sindromu, aortos šaknyse buvo didesnis skaičius, todėl kyla klausimas, ar tai prisideda prie pažeidžiamumo dėl aneurizmos susidarymo“, – sako MacFarlane.
Atrodo, kad lygiųjų raumenų ląstelės su Tgfbr1 mutacija negali tinkamai suskaidyti Gata4 baltymo pertekliaus, todėl jis kaupiasi, sako MacFarlane. Nors Gata4 yra būtinas daugeliui procesų, mokslininkai teigia, kad per didelis Gata4 kiekis gali būti žalingas, nes dėl to padaugėja angiotenzino II receptoriaus – molekulės, į kurią nukreipti ARB.
Kadangi „Gata4“ yra labai svarbus viso kūno sistemų vystymuisi, MacFarlane teigia, kad mažai tikėtina, kad vaistai galėtų saugiai susidoroti su baltymu tiesiogiai. Tačiau būsimuose tyrimuose mokslininkai tikisi sužinoti, kodėl mutacija, sukelianti Loeys-Dietz sindromą, sukelia Gata4 kaupimąsi.
„Procesas, sukeliantis Gata4 perteklių, gali būti nukreiptas į vaistą“, – sako MacFarlane. „Mes tiesiog turime suprasti, kaip tai veikia.”