Skausmas turi būti gynybos mechanizmas. Tai sukuria stiprų pojūtį, skatinantį reaguoti į stimulą ir apsisaugoti nuo tolesnės žalos. Tačiau kartais sužalojimai, nervų pažeidimai ar infekcijos gali sukelti ilgalaikius, stiprius skausmo priepuolius, dėl kurių kasdienis gyvenimas gali tapti nepakeliamas.
O kas, jei būtų būdas tiesiog išjungti skausmo receptorius? UNC medicinos mokyklos mokslininkai Bryanas L. Rothas, MD, Ph.D., Michaelas Hookeris, nusipelnęs farmakologijos profesorius, ir Grégory Scherrer, Ph.D., ląstelių biologijos ir fiziologijos bei UNC Neurologijos centro docentas. tik įrodyta, kad tai įmanoma.
Naudodamos įrankį, kurį Roth sukūrė 2000-ųjų pradžioje, laboratorijos sukūrė naują sistemą, kuri sumažina ūminį ir audinių sužalojimo sukeltą uždegiminį skausmą pelių modeliuose. Hye Jin Kang, Ph.D., Roth Lab absolventas ir dabar Korėjos Yonsei universiteto docentas, buvo pirmasis šio tyrimo autorius. Rezultatai buvo paskelbti m Ląstelė.
„Tai, ką mes sukūrėme, gali būti genų terapijos metodas lėtiniam skausmui gydyti“, – sakė Rothas, kuris taip pat yra UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center narys. „Idėja yra ta, kad galėtume perduoti šį chemogenetinį įrankį per virusą neuronams, kurie jaučia skausmą. Tada galite tiesiog išgerti inertišką tabletę ir išjungti tuos neuronus, o skausmas tiesiogine prasme išnyks.”
Kukli chemogenetikos pradžia
Neuromokslininkai dešimtmečius stengėsi sukurti išsamų žmogaus smegenų žemėlapį. Jei būtų galima nustatyti kiekvieno tipo ląsteles ir kiekvieną nervinį kelią, mokslininkai galėtų padaryti didelę pažangą neurologiniuose tyrimuose, įskaitant galimybę „įjungti“ ir „išjungti“ smegenų sritis, kad būtų galima išanalizuoti jų funkcijas arba imituoti vaistų terapiją.
Dešimtajame dešimtmetyje Rothas, tuometinis Case Western Reserve universiteto biochemijos profesorius (su antriniais paskyrimais psichiatrijos, onkologijos ir neuromokslų srityse), norėjo rasti būdą, kaip sukurti naujus, galingus gydymo būdus, kurie galėtų sustabdyti ligas nesukeliant atgrasančio šalutinio poveikio. Tai buvo aukštas užsakymas, farmakologiškai kalbant. Taigi, Rothas nusprendė panaudoti besivystančią techniką, vadinamą „nukreipta molekuline evoliucija“, kuri iš esmės naudoja chemiškai modifikuotas molekules, kad paspartintų evoliucijos procesą gamtoje.
„Aš supratau ir daugelis žmonių suprato, kad būtų galima sukurti inžinerinį receptorių, kuris turėtų tokias pačias signalizacijos savybes kaip ir dominantis vaistas, ir jei galėtumėte jį įdėti į tam tikrą smegenų sritį ar ląstelių tipą. , tuomet galėtumėte imituoti vaisto poveikį“, – sakė Rothas, kuris dabar yra NIMH psichoaktyvių vaistų patikros programos projekto direktorius. „90-aisiais padarėme keletą bandymų, kaip ir kiti žmonės, bet nesėkmingai.
Galia įjungti ir išjungti neuronus savo nuožiūra
2005 m. Rothas ištobulino chemogenetinę technologiją. Savo pavyzdiniu organizmu naudodamas mieles, jis sukūrė dirbtinį baltymų receptorių, kurį galėjo „atrakinti“ tik klozapino N-oksidas – sintetinis į narkotikus panašus junginys, kuris buvo paverstas inertišku pašalinus visas gydomąsias medžiagas. savybes.
Įrankis, kuris taip pat vadinamas dizainerių receptoriais, kuriuos aktyvuoja išskirtinai dizainerių vaistai, arba DREADD, veikia kaip molekulinis užraktas ir raktas, kurį galima suaktyvinti tik tada, kai į organizmą patenka inertiškas į vaistą panašus junginys. Suaktyvinta technologija gali įjungti arba išjungti neuronus, veiksmingai suteikdama mokslininkams galimybę atlikti labai selektyvius nervų sistemos pokyčius.
Metodai buvo atskleisti mokslo bendruomenei 2007 m. kovo mėn Nacionalinės mokslų akademijos darbai. Nuo to laiko Rotho technologiją naudojo tūkstančiai tyrėjų visame pasaulyje, norėdami ištirti neuronų funkcijas ir kurti naujus vaistus, skirtus sudėtingoms neuropsichiatrinėms ligoms gydyti – nuo depresijos ir piktnaudžiavimo narkotinėmis medžiagomis iki epilepsijos ir šizofrenijos.
Galima lėtinio skausmo genų terapija
Kiekvienas mūsų kūno neuronas, kuris nėra centrinės nervų sistemos (CNS) dalis, priklauso periferinei nervų sistemai (PNS). Šis nervų sistemos padalinys yra atsakingas už mūsų penkių pojūčių perdavimą į CNS, leidžia mūsų raumenims judėti ir padeda atlikti nevalingus procesus, tokius kaip virškinimas, kvėpavimas ir širdies plakimas.
Palyginti nedaug buvo atlikta chemogenetikos naudojimo PNS tyrimų vien dėl techninių sunkumų. CNS ir PNS yra taip susipynę ląsteliniu, cheminiu ir genetiniu lygmenimis, kad mokslininkams sunku pritaikyti savo technologijas tik PNS.
„Daugelis genų, kurie yra išreikšti periferinėje nervų sistemoje, taip pat yra išreikšti centrinėje nervų sistemoje, ypač smegenyse”, – sakė Scherreris, kuris taip pat yra UNC Farmakologijos katedros docentas. „Turėjome atlikti daugybę analizių ir bandymų, kad išskirtume receptorius ir į vaistus panašų junginį, kuris veikia tik periferijoje.
Tačiau po septynerių ilgų metų Roth ir Scherrer laboratorijos sulaukė sėkmės. Tyrėjai savo naują sistemą grindė hidroksikarboksirūgšties receptoriumi 2 (HCA2), receptorių tipu, susijusiu su priešuždegiminiu poveikiu. HCA2 receptoriai yra ekspresuojami PNS ir dažniausiai juos aktyvuoja vitaminas B3. Naudodami pelių modelius, tyrėjai pakeitė HCA2 receptorius taip, kad jie galėtų prisijungti tik prie FCH-2296413, inertiško į vaistus panašaus junginio, veikiančio tik PNS.
Chemogenetinė sistema, vadinama mHCAD, yra sukurta taip, kad trukdytų nociceptoriams, todėl jutimo neuronams sunkiau perduoti skausmo informaciją į nugaros smegenis ir smegenis. Tiksliau tariant, mHCAD sumažina jų gebėjimą išjungti elektrinius ir cheminius pranešimus, todėl, norint sukelti skausmo suvokimą, reikės intensyvesnio, skausmingesnio stimulo.
Nors ši technologija vis dar toli nuo žmonių naudojimo, Rothas ir Scherreris jau pagalvojo, kaip ši technologija geriausiai patektų į kūną: per genų terapiją. Mokslininkai sėkmingai suleido mHCAD į pelės modelį, naudodami genetinę technologiją, kurią sukūrė kolega ir genų terapijos pradininkas Jude’as Samulskis, Ph.D., žymus UNC medicinos mokyklos farmakologijos profesorius. Genų terapija išnaudoja adeno-associated viruso (AAV) infekcinius gebėjimus, todėl mokslininkai gali pristatyti mHCAD į dominančius skausmo neuronus.
Būsimas uhemogenetikos panaudojimas PNS
2013 m. Nacionaliniai sveikatos institutai užmezgė federalinių ir nefederalinių partnerių partnerystę, siekdami bendro tikslo – per novatoriškas neurotechnologijas, vadinamą Smegenų tyrimų pažangiomis naujoviškomis neurotechnologijomis (BRAIN) iniciatyva, sudaryti kiekvienos žmogaus smegenų ląstelės ir nervų grandinės žemėlapius.
Roth chemogenetinė technologija suvaidino didelį vaidmenį BRAIN iniciatyvoje. Iki šiol buvo išplatinta dešimtys tūkstančių virusų ir plazmidžių siuntų iš Roth laboratorijos, todėl išleista daugybė tūkstančių publikacijų. Dabar, kai technologija išsiplėtė iki periferinės nervų sistemos, mokslininkai gali geriau ištirti neuronus, kurie sukuria prisilietimo, temperatūros, kūno padėties, skausmo ir kt. suvokimą.
„Yra dešimtys PNS neuronų klasių, kurių mes visiškai nesuprantame”, – sakė Scherreris. „Naudodami šį naują novatorišką įrankį galime apibrėžti ląstelių taikinius, su kuriais galime susidoroti gydydami ligas. Tai bus svarbi priemonė mūsų žinioms somatosensorinėje srityje ir už jos ribų padidinti.”