Dauguma žmonių, kurie kreipiasi į gydytoją, kai jaučiasi blogai, siekia diagnozės ir gydymo plano. Tačiau maždaug 30 milijonų amerikiečių, sergančių retomis ligomis, jų simptomai neatitinka gerai žinomų ligų modelių, todėl šeimos siunčiamos į diagnostines odisėjas, kurios gali trukti metus ar net visą gyvenimą.
Tačiau tarpdisciplininė mokslininkų ir gydytojų iš Vašingtono universiteto medicinos mokyklos Sent Luise ir kolegų iš viso pasaulio komanda išsprendė vaiko, sergančio reta genetine liga, kuri neatitiko jokia žinoma liga, paslaptį. Komanda nustatė ryšį tarp vaiko neurologinių simptomų ir genetinių pokyčių, turinčių įtakos baltymų tinkamai sulankstymui ląstelėse, suteikiant tėvams molekulinę diagnozę ir nustatant visiškai naują genetinio sutrikimo tipą.
Rezultatai, paskelbti žurnale Mokslasgali padėti rasti naujų retų smegenų apsigimimų gydymo būdų.
„Daugelis pacientų, sergančių sunkia, reta genetine liga, lieka nediagnozuoti, nepaisant išsamaus medicininio įvertinimo“, – sakė pediatrijos profesorius ir tyrimo bendraautorius Stephenas Pak, Ph.D. „Mūsų tyrimas padėjo šeimai geriau suprasti savo vaiko ligą, užkertant kelią tolesniems nereikalingiems klinikiniams vertinimams ir tyrimams. Rezultatai taip pat leido nustatyti 22 papildomus pacientus, turinčius vienodus arba persidengiančius neurologinius simptomus ir genetinius pokyčius, turinčius įtakos baltymų lankstymuisi. būdas dar daugiau diagnozių ir, galiausiai, galimų gydymo būdų.
Pasak Pak, apie 10% pacientų, kuriems įtariami genetiniai sutrikimai, turi geno variantą, kuris dar nebuvo susietas su liga. Jo karjera buvo sutelkta į tokių medicininių paslapčių sprendimą.
Pak ir autorius Timas Schedlis, mokslų daktaras, genetikos profesorius ir WashU Medicine modelinių organizmų patikros centro vienas iš direktorių, naudoja mažytes apvaliąsias kirmėles, vadinamas C. elegans, kad įvertintų, ar specifiniai genetiniai pokyčiai, nustatyti nediagnozuotiems pacientams, yra atsakingi už jų simptomai. Jie ir WashU Medicine tyrėjų komanda įsipareigojo išspręsti daugiau tokių atvejų.
Šiam tyrimui jie bendradarbiavo su tyrėjais ir gydytojais iš daugiau nei dešimčių Šiaurės Amerikos, Europos, Indijos ir Kinijos institucijų, kad nustatytų berniuko iš Vokietijos klinikinių radinių ir kitų panašių atvejų priežastį. Vokiečių pacientas turėjo intelekto negalią, žemą raumenų tonusą ir mažas smegenis su nenormaliomis struktūromis. Gydytojai taip pat nustatė CCT3 geno pakitimų, todėl Pak komanda nusprendė nustatyti, ar tai gali būti paciento būklės priežastis.
C. elegans turi analogų maždaug 50 % žmogaus genų, įskaitant CCT3 geną, kuris apvaliųjų kirmėlių organizme žinomas kaip cct-3. Pediatrijos mokslų daktaras Weiminas Yuanas, vienas iš pirmųjų autorių, nustatė, kad C. elegans, turintis paciento genetinį variantą, judėjo lėčiau nei apvaliosios kirmėlės, turinčios sveiką geno kopiją, ir atskleidė, kad genetinis pokytis gali turėti įtakos mobilumui. ir nervų sistema.
Paveiktas CCT3 baltymas yra didelio TRIC/CCT molekulinio komplekso dalis, kurio užduotis yra sulankstyti kitus baltymus į tinkamą formą, kad jie ląstelėse veiktų taip, kaip turėtų. Tyrimas parodė, kad baltymų lankstymo mechanizmai negali veikti be konkretaus sveiko CCT3 kiekio.
„Mes žinojome, kad vaikas turi vieną gerą ir vieną blogą varianto geno kopiją”, – sakė Schedlis. „Mūsų tyrimai su C. elegans atskleidė, kad dėl genetinių pokyčių sumažėja normalaus baltymo aktyvumas, sumažėja baltymų lankstymo mechanizmų pajėgumas, o tiek C. elegans cct-3, tiek žmogaus CCT3 aktyvumas buvo 50 proc. nepakanka normaliai biologinei funkcijai.
Sumažėjus baltymų lankstymo mechanizmams, jie nustatė, kad aktino baltymai, padedantys išlaikyti ląstelių formą ir judėjimą, buvo neteisingai sulankstyti ir nenormaliai pasiskirstę C. elegans ląstelėse, kuriose buvo paciento variantas.
„Genetinių pokyčių poveikio supratimas informuoja apie gydymo būdą”, – pridūrė Schedlas, – nes gydymas, reikalingas normalaus baltymo kiekiui padidinti, skiriasi nuo gydymo, kurio reikia, kai baltymas yra nuodingas arba pernelyg aktyvus.
Bendradarbiai iš RWTH Aachen universiteto Vokietijoje ir Stanfordo universitetų atliko papildomus tyrimus su cct3 variantais zebrafish, kurie apšvietė geno poveikį smegenų vystymuisi, ir mielėse, kurie išaiškino atitinkamai jų vaidmenį baltymų lankstymui.
Norėdami sužinoti, ar yra kitų pacientų, sergančių tuo pačiu sutrikimu, mokslininkai surinko laisvai prieinamą pasaulinę asmenų, turinčių intelekto ir vystymosi negalią, duomenų bazę. Jie nustatė 22 asmenis, turinčius genetinių pakitimų septyniuose iš aštuonių CCT baltymų, kurie sudaro baltymų lankstymo mašiną. Mobilumo ir aktino sulankstymo anomalijos vėl buvo pastebėtos apvaliosioms kirmėlėms, turinčioms CCT1 ir CCT7 baltymus veikiančių variantų, lygiai taip pat, kaip WashU medicinos komanda pastebėjo su disfunkcine CCT3. Kartu šie pacientai yra naujo tipo reta genetinė liga, susijusi su baltymų lankstymo mechanizmais.
„Šis darbas pabrėžia paprastesnių modelių organizmų, tokių kaip C. elegans, naudojimo svarbą, siekiant suteikti naujų įžvalgų apie žmogaus patobiologiją”, – sakė vienas iš autorių Gary Silverman, MD, Ph.D., Harriet B. Spoehrer pediatrijos profesorius ir vadovas. Vaikų ligų skyriaus.
„Mūsų išvados gali informuoti gydytojus, mokslo bendruomenę ir pacientus bei šeimas visame pasaulyje apie genetinės žinutės pokyčius, kurių reikia, kad aštuonių baltymų kompleksas sukeltų ligą“, – pridūrė Pak, kuris kartu su Schedlu ir komanda. „WashU Medicine“ mokslininkų tikslas – išspręsti sudėtingas medicinos paslaptis naudojant pažangias technologijas. „Jei kitą savaitę pacientui, turinčiam smegenų apsigimimų ir neurologinių simptomų, bus nustatytas variantas, kuris paveikia baltymų lankstymo mašiną, pacientas gaus diagnozę.