Nuo pat atradimo 1990 m., užprogramuotas ląstelių mirties baltymas 1 (PD-1) buvo laikomas pagrindiniu vėžio gydymo taikiniu. Kontrolinio taško receptorius, dažnai esantis imuninės sistemos ląstelių paviršiuje, PD-1 molekulė veikia kaip „išjungimo“ jungiklis, neleidžiantis imuninėms ląstelėms atakuoti kitų ląstelių.
Po atradimo, kuris sukėlė revoliuciją onkologijoje ir 2018 m. pelnė Nobelio premiją, mokslininkai sukūrė naujus vaistus, kurie blokuoja PD-1 ir išlaisvina organizmo imuninę sistemą kovojant su vėžiu. Tačiau gydymas PD-1 yra veiksmingas tik nedidelei daliai vėžiu sergančių pacientų, todėl reikia giliau suprasti, kaip veikia PD-1. Didžioji dalis mūsų dabartinių žinių apie PD-1 funkcijas gaunama iš tyrimų su pelėmis, pagrįstu prielaida, kad graužikų ir žmogaus biologija veikia panašiai.
UC San Diego Biologijos mokslų mokyklos ir Medicinos mokyklos mokslininkai dabar išsiaiškino, kad ši prielaida gali būti klaidinga. Atlikdami išsamų PD-1 vertinimą, kuriame buvo naujos biocheminės analizės, gyvūnų modeliavimas ir naujas evoliucinis planas, atsekantis PD-1 milijonus metų atgal, UC San Diego mokslininkai ir jų kolegos iš Kinijos mokslų akademijos nustatė, kad PD-1. pelėms yra žymiai silpnesnis nei žmogaus versija.
Tyrimas, kuriam vadovavo projekto mokslininko padėjėja Takeya Masubuchi, atskleidė keletą anksčiau nežinomų PD-1 savybių, įskaitant motyvą – specifinę aminorūgščių seką, kuri graužikams ir žmonėms labai skiriasi.
„Mūsų darbas atskleidžia netikėtas rūšims būdingas PD-1 ypatybes, turinčias įtakos geresnių ikiklinikinių PD-1 modelių kūrimui“, – sakė Ląstelių ir vystymosi biologijos katedros Biologijos mokslų mokyklos docentas Enfu Hui ir vyresnysis. straipsnio autorius. „Mes radome PD-1 motyvą, kuris yra daugumoje žinduolių, įskaitant žmones, bet kurio stebėtinai trūksta graužikams, todėl graužikų PD-1 yra unikaliai silpnesnis.
Tyrimo rezultatai publikuojami žurnale Mokslas Imunologija.
„Nors daugelis pelių ir žmonių baltymų turi panašias sekas, imuninės sistemos receptoriai dažnai pasižymi didesniais skirtumais“, – sakė Masubuchi. „Mūsų tyrimas rodo, kad šie sekos skirtumai gali lemti funkcinius imuninės kontrolės taško receptorių skirtumus įvairiose rūšyse.
Tęsdami analizę, mokslininkai ištyrė PD-1 humanizavimo poveikį pelėms, pakeičiant pelės PD-1 žmogaus versija, per vyriausiojo autoriaus profesoriaus Jacko Bui laboratoriją Patologijos katedroje. Jie nustatė, kad PD-1 humanizavimas sutrikdė imuninių ląstelių (T ląstelių) gebėjimą kovoti su navikais.
„Šis tyrimas rodo, kad mokslui tobulėjant, turime tiksliai suprasti modelių sistemas, kurias naudojame kurdami vaistus ir vaistus”, – sakė Bui. „Nustačius, kad graužikai gali būti PD-1 aktyvumo nuokrypiai, verčia mus permąstyti, kaip naudoti vaistus žmonėms. Jei išbandėme vaistus su graužikais ir jie tikrai nepatenka, mums gali prireikti geresnių modelių sistemų.”
Norėdami atsekti PD-1 žmogaus ir graužikų skirtumus laikui bėgant, mokslininkai bendradarbiavo su vienu vyresniuoju autoriumi profesoriumi Zhengting Zou ir jo kolegomis iš Kinijos mokslų akademijos. Jie atrado įrodymų, kad protėvių graužikų PD-1 aktyvumas smarkiai sumažėjo maždaug prieš 66 milijonus metų po kreidos ir paleogeno (K-Pg) masinio išnykimo įvykio, kuris sunaikino ne paukščių dinozaurus.
Analizė parodė, kad graužikas PD-1 yra išskirtinai silpnas tarp visų stuburinių. Silpnėjimas gali būti siejamas su specialiais ekologiniais prisitaikymais, siekiant išvengti graužikams būdingų patogenų poveikio.
„Graužikų protėviai išgyveno išnykimo įvykį, tačiau jų imuninių receptorių veikla ar kraštovaizdis galėjo būti pakitę dėl prisitaikymo prie naujų aplinkos iššūkių“, – sakė Hui.
Būsimuose tyrimuose bus įvertintas PD-1 poveikis T ląstelių priešnavikiniam aktyvumui humanizuotame kontekste įvairiuose navikų tipuose.