Kraujo kamieninės ląstelės vystosi įvairiais etapais, kad taptų visiškai subrendę raudonieji kraujo kūneliai. Šį esminį biologinį procesą apibrėžia daugybė sudėtingų medžiagų apykaitos procesų, kurie dažnai yra nereguliuojami esant kraujo sutrikimams, tokiems kaip pjautuvinė anemija ir β-talasemija.
Šv. Jude'o vaikų tyrimų ligoninės mokslininkai nustatė anksčiau nepripažintą aminorūgšties glutamino vaidmenį šiame procese. Visų pirma, darbas atskleidžia, kad glutamino metabolizmo moduliavimas yra galimas terapinis būdas įprastiems raudonųjų kraujo kūnelių sutrikimams. Be to, glutamino gausa gali būti priemonė terapiniam veiksmingumui įvertinti. Išvados paskelbtos m Mokslas.
Šios išvados atsiranda atlikus fundamentalius biologinius tyrimus, skirtus suprasti raudonųjų kraujo kūnelių metabolizmą. Nepaisant to, kad raudonieji kraujo kūneliai sudaro 84% visų subrendusių suaugusiųjų ląstelių, jie yra unikalūs savo metaboline funkcija.
„Subrendusiuose raudonuosiuose kraujo kūneliuose nėra organelių, tokių kaip mitochondrijos“, – sakė vienas iš autorių Jian Xu, Ph.D., Sent Džudo patologijos skyriaus ir Leukemijos tyrimų kompetencijos centro. „Tai kelia svarbų klausimą, kaip subrendę raudonieji kraujo kūneliai susidoroja su medžiagų apykaitos poreikiais, kad būtų sukurta tokia didžiulė biomasė.”
Xu kartu su korespondentu Min Ni, Sent Džudo onkologijos skyriaus mokslų daktaras, siekė suprasti medžiagų apykaitos procesus, reguliuojančius normalų raudonųjų kraujo kūnelių brendimą, ir kaip tai gali pakeisti esant įvairiems sutrikimams. Bendradarbiaujanti tyrimų grupė sistemingai profiliavo medžiagų apykaitos pokyčius kiekviename raudonųjų kraujo kūnelių brendimo etape.
„Pastebėjome labai stebinantį atradimą dėl glutamino, kurį paprastai skaido kamieninės ląstelės įvairiems metaboliniams poreikiams tenkinti“, – paaiškino Xu. „Mes nustatėme, kad vėlesnės diferenciacijos metu šis procesas visiškai pasikeičia. Ląstelės nustoja skaidyti glutaminą ir pradeda jį sintetinti visiškai pakeisdamos reakciją.”
Glutamino sintetazė yra raktas į toksinų pašalinimą
Ankstyvojo kraujo ląstelių brendimo metu glutaminas suskaidomas kaip energijos šaltinis. Tačiau mokslininkai nustatė, kad fermentas glutamino sintetazė apverčia scenarijų vėlesniuose vystymosi etapuose. Hemas yra pagrindinis hemoglobino komponentas – raudonųjų kraujo kūnelių baltymas, pernešantis deguonį.
Raudonųjų kraujo kūnelių brendimas priklauso nuo hemo gamybos, tačiau amonis (šalutinis hemo gamybos produktas) gali kauptis, jei nepašalinamas, sukeldamas oksidacinį stresą. Tyrėjai nustatė, kad raudonieji kraujo kūneliai pradeda gaminti glutamino sintetazę, kad palengvintų amonio pašalinimą, derinant glutamatą su amoniu, kad susidarytų glutaminas.
„Mes atliekame genetinius ir biocheminius molekulinius tyrimus, kad parodytume, jog šis medžiagų apykaitos procesas yra visiškai atvirkštinis, siekiant detoksikuoti amonią, susidarantį hemo biosintezei palaikyti“, – sakė Xu.
Šis darbas turi įtakos raudonųjų kraujo kūnelių sutrikimų, tokių kaip β-talasemija, gydymui, nes šiems sutrikimams gydyti naudojami vaistai yra susiję su pagerėjusiu raudonųjų kraujo kūnelių brendimu. Tačiau kadangi glutamino sintetazė randama visame kūne, jos pašalinimas yra mirtinas.
„Mūsų genetiniuose tyrimuose retai matome pacientus, turinčius glutamino sintetazės geno mutacijų“, – paaiškino Ni. „Šis genas taip pat yra labai svarbus embriono vystymuisi, todėl paveikiamas visas kūnas.”
Sąlygiškai inaktyvuodami fermentą, mokslininkai nustatė tiesioginį ryšį tarp glutamino metabolizmo sutrikimo ir raudonųjų kraujo kūnelių sutrikimų.
„Mes parodome, kad šis procesas yra sutrikęs dėl įvairių raudonųjų kraujo kūnelių sutrikimų, tokių kaip β-talasemija”, – sakė Xu. „Tai sukelia metabolinį fenotipą, panašų į glutamino sintetazės trūkumą, kuriam būdingas padidėjęs glutamato ir amoniako kiekis bei sumažėjęs glutamino kiekis.
Trūksta ryšio tarp glutamino ir kraujo sutrikimų
Tyrėjai nustatė, kad glutamino sintetazės oksidacija yra šio β-talasemijos trūkumo šaltinis. Be to, padidinę baltymų ekspresiją, tyrėjai atgavo fermentų aktyvumą, kad galėtų gydyti būklę. Šiuo metu β-talasemijos anemija gali būti gydoma vaistu luspatercept; tačiau, kaip šis vaistas veikia, nėra visiškai suprantama.
Dirbdami su Mitchell Weiss, MD, Ph.D., Sent Džudo Hematologijos skyriaus vedėja ir kitais bendradarbiais, Xu ir Ni nustatė padidėjusį glutamino ir glutamato santykį atliekant tyrimus, kuriuose dalyvavo luspaterceptas, o tai rodo, kad vaistas greičiausiai veikia atstatydamas glutamino kiekį.
„Tai bus pirmoji ataskaita, kuri parodys ryšį, kad šio vaisto terapinė nauda yra susijusi su pagerėjusiu glutamino metabolizmu”, – sakė Xu.
L-glutaminas taip pat naudojamas pjautuvinių ląstelių ligos simptomams palengvinti, tačiau kaip šis vaistas veikia, taip pat buvo ginčų. Rezultatai rodo, kad L-glutamino papildų veiksmingumas greičiausiai atsiranda dėl glutamino sintetazės sutrikimo.
„Papildydami glutaminą, jūs aprūpinate raudonuosius kraujo kūnelius papildomo glutamino įvairiems poreikiams tenkinti“, – paaiškino Xu. „Tai gali paaiškinti, kodėl L-glutaminas yra naudingas pacientams, sergantiems pjautuvinėmis ląstelėmis; tai yra kažkas, ką mes aktyviai tiriame.”
Be tiesioginio poveikio raudonųjų kraujo kūnelių sutrikimų gydymui, išvados rodo, kad medžiagų apykaitos ypatybės, tokios kaip glutamino ir glutamato santykis, gali būti naudojamos kaip daugelio kitų ligų biomarkeriai.