Pasaulinė su nerimu ir depresija susijusių sutrikimų našta auga. Nors šioms ligoms gydyti buvo sukurti keli vaistai, dabartiniai vaistai turi keletą apribojimų, įskaitant lėtą veikimą ir neigiamą ilgalaikio vartojimo poveikį. Tai pabrėžia, kad skubiai reikia naujų, greitai veikiančių terapinių medžiagų, turinčių minimalų šalutinį poveikį.
Delta opioidų receptoriai (DOP) vaidina pagrindinį vaidmenį reguliuojant nuotaiką, todėl tai yra perspektyvus terapinės intervencijos tikslas. Tyrimai parodė, kad selektyvūs DOP agonistai (junginiai, kurie aktyvina DOP), tokie kaip SNC80 ir KNT-127, gyvūnų modeliuose turi antidepresinį ir anksiolitinį poveikį (prieš nerimą).
Tačiau tikslūs molekuliniai mechanizmai, kuriais grindžiami jų veiksmai, lieka neaiškūs. Norint tobulinti DOP agonistus kaip terapinius agentus, labai svarbu suprasti neurologinius mechanizmus, kuriais grindžiamas nuotaikos reguliavimas ir DOP veikimas.
Šiuo tikslu profesorius Akiyoshi Saitoh ir p. Toshinori Yoshioka iš Tokijo mokslo universiteto (TUS), Japonija, atliko eksperimentų seriją, siekdami išsiaiškinti ląstelių ir molekulinius procesus, prisidedančius prie į antidepresantus panašaus KNT-127 poveikio.
Pateikiame daugiau įžvalgų apie savo darbą, paskelbtą internete 2024 m. gruodžio 6 d Molekulinė psichiatrijaSaitohas sako: „Sujungę šio tyrimo rezultatus su ankstesniais atradimais, manome, kad DOP agonistai turi precedento neturintį veikimo mechanizmą ir gali pakeisti depresijos gydymo revoliuciją, veiksmingiau ir saugiau, palyginti su esamais vaistais.
Ankstesniame savo darbe mokslininkai atliko priverstinio plaukimo testą (FST), kuris, kaip žinoma, sukelia į depresiją panašų bejėgiškumo elgesį nepatikrintoms pelėms, siekdami ištirti, ar KNT-127 sukelia į antidepresantus panašų poveikį.
Jie palygino gyvūnų, gydytų KNT-127, ir kontrolinių gyvūnų atsaką. Pažymėtina, kad viena KNT-127 injekcija 30 minučių prieš bandymą žymiai sumažino nejudrumo skaičių, atspindintį antidepresantą panašų poveikį, kurį sukelia DOP stimuliacija.
Rapamicino (mTOR) signalizacijos kelio mechaninis (arba žinduolių) taikinys, susijęs su greitu antidepresiniu poveikiu, buvo tiriamas dėl jo vaidmens KNT-127 veikime. Prieš gydymą KNT-127 tyrėjai pelėms suleido rapamiciną – mTOR inhibitorių.
Iš tiesų, rapamicinas pakeitė KNT-127 sukeltą FST nejudrumo skaičiaus sumažėjimą, o tai rodo, kad į antidepresantus panašus KNT-127 poveikis buvo susijęs su mTOR signalizacija.
Tada mokslininkai išanalizavo su mTOR signalizavimu susijusį baltymų aktyvavimą smegenų regionuose, susijusiuose su nuotaikos sutrikimais, ir nubrėžė skirtingus fosforilinimo modelius medialinėje prefrontalinėje žievėje (mPFC), migdoliniame kūne ir hipokampe.
Eksperimentai atskleidė, kad į antidepresantus panašus poveikis pirmiausia buvo susijęs su Akt signalizacija mPFC, o anksiolitinis poveikis buvo susijęs su migdolinio kūno aktyvavimu per ERK signalizaciją.
Tolesni tyrimai su pelių depresijos modeliu atskleidė, kad kai KNT-127 buvo lokaliai sušvirkštas į medialinę prefrontalinę infralimbinę žievės sritį (IL-PFC), antidepresinis poveikis buvo sukurtas per PI3K ir mTOR kelią. Graužikų IL-PFC laikomas funkciškai panašiu į Brodmann Area 25 žmonėms, kuris yra susijęs su nuotaikos reguliavimu.
Be to, į antidepresantus panašus KNT-127 poveikis nepriklauso nuo gyvūnų padermės, lyties ar amžiaus, o kitas DOP agonistas SNC80 taip pat pasižymėjo į antidepresantais panašų poveikį, pabrėždamas platų DOP agonistų terapinį potencialą.
Be to, KNT-127 taikymas izoliuotame IL-PFC smegenų audinyje sustiprino glutamaterginį perdavimą, nes slopino gama-aminosviesto rūgšties (GABA – pagrindinio neuromediatoriaus) išsiskyrimą ir toliau palaiko tiesioginį DOP poveikį IL-PFC.
Tyrimo metu nustatyta, kad dauguma DOP buvo išreikšti parvalbuminui teigiamuose interneuronuose IL-PFC, suteikiant naujų įžvalgų apie specifinę DOP ekspresiją skirtinguose smegenų regionuose, taip praplečiant mūsų supratimą apie jos mechanizmus.
Prof. Saitoh daro išvadą: „Mūsų rezultatai įrodo mechanizmą, kuriuo grindžiamas DOP antidepresinis poveikis, ir gali žymiai paskatinti klinikinį DOP agonistų, kaip terapinių preparatų, vystymąsi. Be to, IL-PFC yra regionas, susijęs su atsparumu gydymui įprastiniais antidepresantais. Todėl DOP agonistai gali būti veiksmingesni pacientams, kurie yra atsparūs esamam gydymui.