Nacionalinių sveikatos institutų (NIH) tyrėjų vadovaujama mokslininkų komanda atskleidė sudėtingus molekulinius mechanizmus, sukeliančius neurodegeneracinius sutrikimus, susijusius su genu PNPLA6, kurie apima įvairias sąlygas, turinčias įtakos mobilumui, regėjimui ir hormonų reguliavimui.
Paskelbta žurnale Smegenystyrimas siūlo gilesnį supratimą apie su PNPLA6 susijusias sąlygas klinikiniu, genetiniu ir molekuliniu lygiu, atverdamas kelią pritaikytiems diagnostikos ir gydymo metodams.
Su PNPLA6 susiję sutrikimai atsiranda dėl mutacijų, kurios pažeidžia fermento, dalyvaujančio reguliuojant lipidų metabolizmą ir membranos stabilumą neuronuose, funkciją, vadinamą neuropatijos tiksline esteraze (NTE). NTE aktyvumo slopinimas buvo susijęs su neurologiniais sutrikimais, tokiais kaip organofosfatų sukelta uždelsta neuropatija, paveldima spazminė paraplegija, Boucher-Neuhäuser sindromas ir Oliverio-McFarlane sindromas.
Robertas Hufnagelis, medicinos mokslų daktaras, ir kolegos iš Nacionalinio akių instituto (NEI) Oftalmologijos ir regos funkcijų skyriaus, atliko daugiau nei 100 pacientų, turinčių PNPLA6 mutacijas, duomenų sistemingą apžvalgą ir analizę. Naudodami neurovaizdavimą, elektrofiziologinius tyrimus (kai neuronų elektriniai signalai matuojami ir analizuojami, siekiant suprasti jų funkciją ir savybes) ir genetinių tyrimų informaciją, mokslininkai kruopščiai įvertino mobilumą, regėjimą ir hormonų ekspresiją.
Rezultatai atskleidė, kad simptomų sunkumą lemia pavieniai DNR kodo „statybinių blokų“ arba nukleotidų – adenino (A), timino (T), citozino (C) ir guanino (G) – pakeitimai, vadinami missense mutacijomis. Kiekvienas trijų raidžių derinys (pavyzdžiui, ATC arba TCG) nustato aminorūgštį, kuri yra visų baltymų pagrindas. Kai atsiranda klaidingas variantas, jis gali paveikti baltymų funkcionavimą, o tai gali sukelti sveikatos problemų.
Kaip šios mutacijos veikia NTE funkciją, priklauso nuo to, kur jos atsiranda PNPLA6 gene.
Tyrimo metu mokslininkai taip pat atkūrė pelių modelius, turinčius tas pačias pacientams pastebėtas missense mutacijas. Tada jie sukūrė bandymų seriją, kad suskirstytų PNPLA6 variantus pagal ligos sunkumą. Atlikdami šiuos bandymus su pelėmis, mokslininkai pastebėjo ryšį tarp NTE aktyvumo ir su PNPLA6 susijusių simptomų sunkumo.
„Mūsų eksperimentuose su pelėmis pastebėjome, kad didesnis NTE aktyvumas yra susijęs su ne tokia gilia liga“, – sakė Jamesas Liu, NEI doktorantūros bendradarbis ir tyrimo autorius. „Šios žinios leis mums daugiau sužinoti apie su PNPLA6 susijusių ligų spektrą žmonėms ir būsimiems klinikiniams tyrimams, galbūt naudojant NTE kaip biologinį žymeklį.