Staphylococcus aureus (S. aureus) yra pagrindinė odos ir minkštųjų audinių infekcijų priežastis, kartais galinti sukelti sepsį ir toksinio šoko sindromą. Mikrobas kelia didelę grėsmę visuomenės sveikatai, kurią dar labiau apsunkina pastaraisiais metais išplitusi meticilinui atspari Staphylococcus aureus bakterija (MRSA).
Pagal LancetasS. aureus buvo siejamas su daugiau nei 1 mln. mirčių visame pasaulyje 2019 m.
„Tai patogenas, kurį labai reikia kontroliuoti, nes jis sukelia didelį sergamumą ir mirtingumą ne tik Jungtinėse Valstijose, bet ir visame pasaulyje”, – sakė George’as Liu, medicinos mokslų daktaras, vaikų infekcinių ligų profesorius ir vadovas iš Universiteto. Kalifornijos San Diego medicinos mokykla ir Rady vaikų ligoninė – San Diegas.
Vis dėlto, nepaisant to, kad pelių modeliai puikiai veikia, iki šiol maždaug 30 klinikinių tyrimų nepavyko sukurti veiksmingos žmogaus vakcinos nuo S. aureus. Dabar UC San Diego mokslininkai nustatė pagrindinę šių nesėkmių priežastį, nurodydami, kad gali būti įmanoma modifikuoti vakcinas, kad jos veiktų žmonėms.
2024 m. gruodžio 16 d. paskelbtame tyrime Klinikinių tyrimų žurnalas (JCI), jie praneša, kad S. aureus sukelia baltymo, vadinamo interleukinu-10 (IL-10), perteklių B ląstelėse, dėl to inaktyvuojami antikūnai, todėl jie negali nužudyti S. aureus.
Susijusiame tyrime, paskelbtame m Gamtos komunikacijosUC San Diego medicinos mokyklos mokslininkai taip pat nustatė, kad IL-10 perteklius, reaguojant į S. aureus, sustabdo pagalbinių T ląstelių gebėjimą kovoti su patogenu.
Liu sako, kad S. aureus turi ilgą istoriją su žmonėmis. „Kad bakterija lengvai gyventų mūsų nosyje ir žarnyne, ji turi sukurti strategiją, kuri veiksmingai slopintų imuninį atsaką, kad galėtų išgyventi.
Kūdikystėje dauguma iš mūsų yra kolonizuojami S. aureus, kuris užklumpa mūsų nosies ertmes. Dažniausiai tai mums nekenkia.
Tačiau ankstesnis 2022 m. tyrimas, kuriam vadovavo Ph.D. Chih-Ming Tsai, Liu laboratorijos projekto mokslininko padėjėjas, parodė, kad toks ankstyvas poveikis mūsų imunines ląsteles apgauna ir gamina modifikuotus antikūnus, kurie nesugeba veiksmingai apsisaugoti nuo S. aureus. Be to, bakterijos išsaugo „atmintį“ apie tuos neapsauginius antikūnus, kurie gali būti sugrąžinti vėlesnių infekcijų metu.
Tsai teigia, kad dėl šios priežasties vakcinos kandidatai, kurie gerai veikė pelėms, kurios anksčiau nebuvo susidūrusios su patogenu, nesugebėjo apsaugoti žmonių nuo naujų susidūrimų su S. aureus. Tačiau, kai mokslininkai prieš vakcinaciją paveikė peles žmogaus S. aureus antikūnais, kad atkartotų mūsų ankstyvąją patirtį su bakterijomis, vakcina nebeveikė.
B ląstelės
Į JCI Tyrimo metu Tsai, Liu ir jų komanda siekė suprasti, dėl ko S. aureus antikūnai yra nenaudingi kovojant su patogenu po vakcinacijos. Tyrėjai paveikė peles S. aureus, o vėliau pasėjo jas geležies paviršiaus determinanto B (IsdB) vakcina, kuri anksčiau buvo įrodyta, kad suteikdavo imunitetą S. aureus pelėms, kurios nebuvo naivus bakterijos.
Grupė nustatė, kad B ląstelės – baltieji kraujo kūneliai, gaminantys antikūnus – išskiria daug IL-10, kai antrą kartą užkrečiama S. aureus. B ląstelėse IL-10 nukreipia fermentus pridėti cukraus, vadinamo sialo rūgštimi, į antikūnų Fc sritį – sritį, atsakingą už atitinkamo imuninio atsako generavimą.
Esant gausiai cukraus kiekiui, B ląstelių gaminamų antikūnų antistafilokokinis aktyvumas yra neutralizuojamas, todėl jos negali nužudyti patogeno.
„IL-10 padeda gaminti tonas šio tipo cukraus ir tai išjungia mūsų imuninę sistemą“, – sakė Tsai. Tačiau mokslininkai taip pat nustatė, kad IL-10 blokavimas imunizacijos metu atkuria vakcinos veiksmingumą. „Ta pati vakcina, kuri anksčiau neveikė, dabar puikiai veikia peles“, – pridūrė jis.
T ląstelės
Nors JCI tyrime daugiausia dėmesio buvo skiriama IL-10 vaidmeniui B ląstelėse Gamtos komunikacijos Straipsnyje, kuriam vadovavo pirmasis autorius Irshad A. Hajam, Ph.D., projekto mokslininko padėjėjas Liu laboratorijoje, ištyrė, kaip S. aureus sąveikauja su CD4.+ T limfocitai, taip pat žinomi kaip pagalbinės T ląstelės. Tai baltieji kraujo kūneliai, kurie aptinka infekcijas ir suaktyvina kitas imunines ląsteles, kad atakuotų ir sunaikintų patogenus.
Tyrėjai nustatė, kad, kaip ir B ląstelės, T ląstelės pagalbininkės taip pat išskiria per daug IL-10, reaguodamos į S. aureus pelėms, kurios anksčiau buvo paveiktos ir vėliau buvo vakcinuotos nuo S. aureus.
IL-10 sustabdo pagalbinių T ląstelių gebėjimą gaminti interleukiną-17 (IL-17A), citokiną, kuris ypač veiksmingas kovojant su S. aureus infekcijomis. Tačiau blokuodami IL-10 arba pridėję medžiagą, vadinamą CAF01, kuri, kaip žinoma, padidina vakcinos veiksmingumą, padidindama T ląstelių atsaką į mikrobų infekcijas, mokslininkai sugebėjo atkurti IL-17A lygį.
„CAF01 pridėjimas vakcinacijos metu padėjo neveiksmingą IsdB vakciną paversti tokia, kuri veikė S. aureus paveiktose pelėse“, – sakė Hajamas. „Nuostabu, kad jis taip pat veikė su keliomis kitomis nesėkmingomis vakcinomis nuo S. aureus.
Abiejų tyrimų išvados gali būti gera žinia kuriant žmogaus S. aureus vakciną. Liu sako, kad gali būti įmanoma padaryti jau sukurtas, bet nesėkmingas S. aureus vakcinas veiksmingas blokuojant IL-10 arba padidinant IL-17A vakcinacijos metu.
Jis priduria, kad daugelio kitų mikrobų, įskaitant (Clostridioides difficile ir maliarija), IL-10 gamyba gali būti priežastis, kodėl daug žadančios vakcinos nuo šių būklių buvo nesėkmingos atliekant klinikinius tyrimus su žmonėmis, o tai rodo, kad citokinų blokavimas taip pat gali atkurti jų veiksmingumą.