Daugeliui žmonių plaučius užkrečiantys patogenai, žinomi kaip respiracinis sincitinis virusas (RSV) ir žmogaus metapneumovirusas (hMPV), sukelia lengvus į peršalimą panašius simptomus. Tačiau kūdikiams ir senjorams šie virusai gali sukelti sunkią pneumoniją ir net mirtį.
Tačiau vakcinas nuo abiejų virusų buvo sunku sukurti. Dabar „Scripps Research“ mokslininkai išanalizavo svarbaus RSV ir hMPV baltymo struktūrą ir stabilumą, kad būtų geriau sukurtos vakcinos, skirtos jam. Jų tyrimas, paskelbtas m Gamtos komunikacijosnurodo RSV vakcinas, kurios gali būti veiksmingesnės už esamas, taip pat vakciną nuo hMPV, kuriai nėra komerciškai prieinamų variantų.
„Sukūrus kombinuotą vakciną nuo šių virusų, būtų galima žymiai sumažinti kūdikių ir pagyvenusių žmonių hospitalizavimą dėl virusų“, – sako tyrimo vyresnysis autorius Jiang Zhu, mokslų daktaras, Scripps Research Integracinės struktūrinės ir skaičiavimo biologijos katedros docentas. „Tai galėtų palengvinti bendrą sveikatos naštą gripo sezono metu, kai taip pat atsiranda dauguma RSV ir hMPV atvejų.”
Mokslininkai jau seniai bandė sukurti vakcinas, kurios įtikina imuninę sistemą atpažinti sulietus (F) baltymus, esančius RSV, hMPV ir susijusių virusų paviršiuose. Šie baltymai atlieka pagrindinį vaidmenį leidžiant virusams užkrėsti žmogaus ląsteles. Tačiau F baltymas turi subtilią struktūrą, kuri greitai keičiasi iš „prieš suliejimo“ formos į „po suliejimo“ formą, kai virusai susilieja su ląstelėmis. Idealiu atveju vakcina išmokytų imuninę sistemą atpažinti uždarą iki suliejimo F baltymą, kad jis galėtų sustabdyti infekciją.
„Problema ta, kad ši išankstinė sintezės struktūra yra tokia trapi ir nepastovi“, – sako Zhu. „Jei nors šiek tiek pakeičiate aplinką, baltymas yra tarsi transformatorius, kuris staiga iš automobilio virsta robotu.
Tai reiškia, kad mokslininkai negali paprasčiausiai naudoti izoliuoto prieš suliejimo F baltymą kaip vakciną – jo struktūra pasikeistų per greitai, kad imuninė sistema sureaguotų. O vakcina, skirta po suliejimo baltymo versijai, neišmokys imuninės sistemos atakuoti virusą, kol šis neturi galimybės užkrėsti organizmo.
Zhu, turintis biofizikos žinių ir neseniai sukūręs naujas vakcinas nuo virusų, įskaitant ŽIV, SARS-CoV-2 ir hepatitą C, manė, kad jei jis galėtų suprasti tikslų mechanizmą, kodėl iki suliejimo F baltymas buvo toks nestabilus, ypač kodėl taip lengva atidaryti, jis galėtų sukurti stabilesnę formą ir, savo ruožtu, geresnę vakciną.
Zhu ir jo tyrimų grupė pirmiausia išanalizavo F baltymus, naudojamus kuriant keturias esamas RSV vakcinas – komerciškai prieinamas Arexvy, mResvia ir Abrysvo bei eksperimentinę vakciną, kuri pasiekė 3 fazės tyrimus.
Jie atrado, kad kai kurie iš anksto sulieti F baltymai atrodė nestabilūs ir kartais paverčiami atvira forma arba net mažiau pageidautina forma po suliejimo. Išsami struktūrinė analizė atskleidė „rūgštinį pleistrą“, esantį priešsuliejimo struktūros centre su trimis teigiamai įkrautomis molekulėmis, atstumiančiomis viena kitą ir pasirengusiomis atidaryti RSV F baltymą esant menkiausiam sutrikimui, kaip spyruoklinis transformatorius.
„Tai yra neįtikėtinas bruožas, kurį virusas įgyja evoliucijos metu, kad galėtų kontroliuoti pagrindinio baltymo judėjimą“, – sako Zhu. „Laimei, tai taip pat galime įveikti žiauria jėga arba, geriau, su išmaniąja mutacija, tiesiogiai pašalinančia problemos šaltinį – rūgštinį pleistrą.
Zhu iš naujo sukūrė RSV F baltymą, pakeisdamas molekulių porą jo centre, paversdamas išorę atstumiančią jėgą traukiančia. Tada jo komanda parodė, kad šis naujas F baltymas buvo stabilesnis laboratorijoje ir sėkmingai dirbo vakcinuojant peles nuo RSV.
„Tai rodo, kad galime imtis panašaus požiūrio į kitus viruso F baltymus“, – sako Zhu. „Bent jau kurdami vakcinas galime ieškoti panašių atstumiančių pleistrų jų struktūroje.
HMPV F baltyme Zhu nerado tos pačios repelentų molekulių pleistro – vietoj to jis panaudojo stiprią cheminę jungtį kaip „bruliarios jėgos“ tirpalą, kad sulaikytų baltymą kartu. Vėlgi, modifikuotas baltymas buvo pakankamai stabilus, kad išliktų nepakitęs kaip vakcina.
Būsimuose tyrimuose Zhu planuoja sukurti eksperimentinę vakciną, naudodamas savaime susirenkančių baltymų nanodalelių (SApNP) platformą, apie kurią pranešta naujausiame savo darbe, siekdamas pristatyti RSV ir hMPV F baltymus į žmogaus kūną. „Tai būtų mūsų naujos kartos RSV/hMPV kombinuota vakcina“, – sako Zhu.
Be Zhu, tyrimo „Racionalus nesuskaidytų prefuzijos uždarų trimerinių vakcinų nuo žmogaus kvėpavimo sincitinio viruso ir metapneumoviruso projektavimas“ autoriai yra Yi-Zong Lee, Jerome Han, Yi-Nan Zhang, Garrett Ward, Keegan Braz Gomes, Sarah Auclair, Robyn L. Stanfield, Linling He ir Ian A. Wilson iš Scripps.