Pekino universiteto vadovaujami mokslininkai pakeitė esamą kepenų ligos gydymą, kuris nesukelia niežėjimo, kuris yra dažnas esamų gydymo būdų šalutinis poveikis.
Lėtinis niežulys yra sekinantis simptomas, turintis įtakos pacientų, sergančių kepenų ligomis, pvz., cholestaze, gyvenimo kokybei. Žmogaus G-baltymu susieto receptoriaus (hX4) aktyvinimas tulžies rūgštimis buvo susijęs su cholestazės niežėjimo skatinimu, tačiau pagrindiniai mechanizmai lieka neaiškūs.
Straipsnyje „Struktūra vadovaujamas tulžies rūgšties darinių atradimas kepenų ligoms gydyti nesukeliant niežėjimo“, paskelbtas Ląstelėmokslininkai nustatė, kad 3-sulfatuotos tulžies rūgštys kaupiasi cholestaziniais pacientais, kuriems pasireiškia niežėjimo simptomai, ir sukūrė modifikuotą obeticholio rūgšties versiją (parduodama kaip Ocaliva), kurioje nėra 3-hidroksilo grupės, kad būtų išvengta šio poveikio.
Pradiniame tyrime komanda surinko cholestazinių pacientų plazmos mėginius su niežuliu ir be jo. 28 tipų tulžies rūgščių analizė naudojant skysčių chromatografijos tandeminę masės spektrometriją atskleidė padidėjusį 3-sulfatuotų tulžies rūgščių kiekį pacientams, kuriems buvo niežulys.
Papildomi tyrimai parodė, kad 3-sulfatuotos tulžies rūgštys turi didesnį aktyvumą hX4 nei kitos tulžies rūgštys. Jie įvertino hX4 aktyvavimą įvairiomis tulžies rūgštimis ir nustatė, kad 3-sulfatuotos tulžies rūgštys žymiai sustiprino receptorių aktyvavimą. Tada komanda nustatė hX4 krioelektroninės mikroskopijos struktūrą, susietą su 3-fosfato deoksicholio rūgštimi, kad pamatytų, kaip tulžies rūgštys aktyvuoja hX4.
Remdamiesi hX4 surišimo taškais struktūros modelyje, mokslininkai nustatė, kaip Ocaliva gali suaktyvinti hX4. Norėdami patikrinti hipotezę, komanda sukūrė ir sukūrė modifikuotą Ocaliva versiją, kurioje nėra 3-hidroksilo grupės.
Žiurkėse
Eksperimentai parodė, kad modifikuota Ocaliva aktyvina farnesoidinį X receptorių (FXR) panašiai kaip Ocaliva, bet neaktyvina hX4. Žiurkių modeliuose tiek modifikuota, tiek originali Ocaliva žymiai sumažino kepenų pažeidimo serumo biomarkerius ir sumažino kepenų pažeidimą.
Žiurkės nejaučia kepenų niežėjimo nuo hX4, kaip tai daro žmonėms, todėl antrinė vieta pakaušio dalyje buvo naudojama kaip humanizuotų žiurkių, kurios reaguotų į hX4, pavyzdys. Ocaliva injekcijos sukėlė reikšmingą žiurkių įbrėžimą, o modifikuota versija – ne.
Žmogaus bandymai
Naudojant modifikuotą Ocaliva junginį, bandymai su žmonėmis nebuvo atlikti. Intraderminės Ocaliva injekcijos žmonėms buvo suleistos į dilbius. Buvo išbandytos kelios Ocaliva dozės, siekiant įvertinti bet kokį nuo dozės priklausomą ryšį su niežėjimo intensyvumu. Po injekcijos buvo užregistruotas niežėjimo pojūčių intensyvumas laikui bėgant.
Niežėjimo intensyvumas paprastai pasireiškė per 10 minučių po injekcijos ir palaipsniui mažėjo. Niežėjimo sunkumas koreliavo su Ocaliva doze, o tai rodo, kad tai priklauso nuo dozės.
Nors modifikuotai Ocaliva versijai reikės atlikti savo griežtus ikiklinikinius tyrimus, kad būtų galima atlikti bandymus su žmonėmis, niežtinčio šalutinio poveikio pašalinimas būtų pagrindinis gyvenimo kokybės pagerėjimas.