Mitochondrijos yra gyvybiškai svarbios energijos gamybai ląstelėse, todėl atlieka pagrindinį vaidmenį skatinant vėžio augimą. Tačiau neaišku, kaip mitochondrijų DNR (mtDNR) prisideda prie vėžio.
St. Jude'o vaikų tyrimų ligoninės mokslininkai ištyrė įvairaus lygio mutavusios mtDNR, kad pamatytų jų poveikį leukemijos ląstelėms. Jie nustatė, kad nors vėžio augimas buvo blokuojamas ląstelėse, kuriose visose mitochondrijose buvo mutavusios mtDNR, ląstelėse, kuriose yra nedidelis mutavusios mtDNR kiekis, jis pastebimai padidėjo. Stiprindami fermentą, gyvybiškai svarbų energijos gamybai, mokslininkai taip pat sugebėjo atnaujinti vėžio augimą leukemijos ląstelėse su visiškai mutavusia mtDNR.
Visi šie atradimai rodo neištirtą ryšį tarp mitochondrijų DNR ir vėžio ląstelių metabolinės funkcijos. Išvados buvo paskelbtos sausio 1 d Mokslo pažanga.
mtDNR randama išskirtinai mitochondrijose ir turi tik 37 genus, kurie daugiausia yra atsakingi už energijos gamybą. Šios DNR mutacijos atsiranda taip pat, kaip ir DNR, esančios branduolyje, tačiau tirti šių mutacijų poveikį vėžiui yra daug sudėtingiau. Dėl naujausių pasiekimų Mondira Kundu, MD, Ph.D., Sent Džudo Ląstelių ir molekulinės biologijos katedra, pradėjo spręsti šią žinių trūkumą.
„Mitochondrijų DNR mutacijų vaidmuo vėžyje yra prieštaringas”, – sakė Kundu. „Kai kurie dokumentai teigia, kad jie skatina naviką, o kiti teigia, kad jie neturi jokio poveikio. Iš esmės tai nežinoma.”
Leukemija klesti mtDNR mutacijos „saldžioje vietoje“
Atskirų mutacijų įvedimas į mtDNR yra sudėtingas, nes kiekvienoje ląstelėje yra daug mitochondrijų. Vietoj to mokslininkai naudojo leukemijos pelės modelį su defektine genetinės korektūros sistema, vadinama Polg, kuri palaipsniui kaupia mtDNR mutacijas.
Sutrikdydami Polgo korektūros funkciją vienoje (heterozigotinėje) arba abiejose (homozigotinėse) tėvų linijose, mokslininkai galėtų pažvelgti į mtDNR mutacijų naštą naviko augimui, remiantis mitochondrijų su mutavusia mtDNR skaičiumi.
Tyrėjai nustatė, kad heterozigotinės pelės (tos, turinčios vidutinį mutavusių mitochondrijų skaičių) sustiprina leukemijos augimą. Homozigotinės pelės, turinčios daug mutacijų, turėjo priešingą poveikį, blokuodamos naviko augimą.
„Iki šiol mokslininkai daugiausia dėmesio skyrė „viskas arba nieko” metodui, manydami, kad daug mutacijų pablogina naviko funkciją, – paaiškino Kundu, – tačiau, kalbant apie leukemiją, mūsų išvados rodo, kad vidutinis mitochondrijų mutacijų lygis gali paskatinti. leukemogenezė“.
Šis poveikis gali būti susijęs su leukemijos ląstelių gebėjimu perprogramuoti savo metabolizmą, kad klestėtų atšiaurioje naviko mikroaplinkoje (jų plastiškumas). „Metabolinio streso kiekis (dėl mtDNR mutacijos) padidina ląstelių plastiškumą“, – aiškino ji.
„Taigi, šiek tiek metabolinio streso heterozigotinėse pelėse gali padidėti skirtingų onkogenų transformacija, o homozigotinėse pelėse jie iš esmės nutrūksta. Poveikis metabolizmui buvo toks stiprus, kad jo neįmanoma įveikti. “.
Metabolinis plastiškumas jungia mtDNR ir naviko augimą
Norėdami ištirti šio reiškinio mechanizmus, mokslininkai ištyrė fermentą, vadinamą piruvato dehidrogenaze. Šis fermentas susieja du ląstelių kvėpavimo etapus: glikolizę ir citrinos rūgšties ciklą. Tai darydama piruvato dehidrogenazė padeda reguliuoti ląstelių metabolinį plastiškumą.
Tyrėjai nustatė, kad blokuodami piruvato dehidrogenazės kinazės „išjungimo jungiklį“, jie gali atkurti leukemijos ląstelių plastiškumą homozigotinėse (didelės mutacijos) pelėse. Šie rezultatai rodo, kad citrinų rūgšties ciklas išsijungia homozigotiniuose modeliuose, todėl jo skatinimas atkuria tų ląstelių augimą.
Apskritai išvados pateikia aiškių įrodymų, kad žemas ir vidutinis mtDNR mutacijų lygis gali prisidėti prie leukemogenezės ir kad visiškas mitochondrijų funkcijos sutrikimas gali turėti priešingą poveikį, iš esmės sustabdyti naviko augimą.