MIT ir Harvardo Broad instituto tyrėjų komanda, vykdydama ilgalaikį projektą, kuriame dalyvavo pramonės bendradarbiai iš „Bayer“ ir „Trueline Therapeutics“, sukūrė junginį, vadinamą BRD-810, kuris yra perspektyvus kaip terapinis kandidatas nuo vėžio. Ši maža molekulė vėl suaktyvina apoptozės kaskadą naviko ląstelėse, o gyvūnų modeliuose taupo sveikas ląsteles.
Apoptozė arba užprogramuota ląstelių mirtis yra natūralus visų ląstelių galutinis procesas. Tačiau daugelis vėžio rūšių turi mechanizmų, blokuojančių šią kaskadą, leidžiančią jiems pavojingai daugintis. BRD-810 atkuria normalų apoptotinį procesą, slopindamas baltymą, vadinamą MCL1, kuris paprastai apsaugo ląsteles nuo apoptozės. MCL1 yra vienas iš labiausiai per daug ekspresuojamų baltymų daugelyje vėžio tipų, ypač tų, kurie yra atsparūs standartinei chemoterapijai, todėl jis yra patrauklus vaistų taikinys.
Tyrime, paskelbtame m Gamtos vėžyskomanda parodė, kad jų junginys jungiasi su MCL1, pašalindamas jo apsauginį poveikį ir sukeldamas ląstelių mirtį sergant vėžiu. Svarbu tai, kad skirtingai nuo kitų MCL1 inhibitorių, kurie kėlė susirūpinimą dėl šalutinio poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai ankstyvosios stadijos klinikiniuose tyrimuose, BRD-810 greitai veikia vėžio ląstelėse ir pašalinamas iš organizmo gyvūnų modeliuose per kelias valandas. Šis greitas klirensas sumažina galimą vaisto poveikį sveikoms ląstelėms.
„BRD-810 yra stiprus inhibitorius, turintis jaudinantį priešvėžinio agento potencialą“, – sako vyresnysis autorius Toddas Golubas, Broad Institute direktorius. „Mūsų komanda sunkiai dirbo optimizuodama šį junginį kartu su bendradarbiais, todėl gauname daug žadančių ikiklinikinių duomenų, ir mes nekantraujame jį toliau tobulinti.
Ulrike Rauh, buvusi „Trueline Therapeutics“ generalinė direktorė / CSO ir dabartinė „Prosion Therapeutics“ vyriausioji plėtros pareigūnė, yra pagrindinė šio straipsnio autorė.
Reaktyvuojanti apoptozė
Kelionė į BRD-810 prasidėjo daugiau nei prieš dešimtmetį, kai Broad mokslininkai, įskaitant Broad's terapijos plėtros centro narius, pradėjo tirti MCL1 inhibitorius atliekant atrankos testus. Pirmoji pradinė medžiaga, kurią jie nustatė, buvo per didelė, kad būtų gyvybingas vaistas, todėl komanda bendradarbiavo su „Bayer AG“ bendradarbiais, analizuodama jo struktūrą ir patobulindama ją, išlaikant gebėjimą prisijungti prie MCL1. Rezultatas buvo junginys, pavadintas BRD-810.
Norėdami įvertinti BRD-810 efektyvumą, mokslininkai naudojo PRISM platformą Broad, kad patikrintų daugiau nei 700 ląstelių linijų, atstovaujančių 32 skirtingoms vėžio linijoms. Junginys slopino daugelio vėžio modelių, įskaitant krūties vėžį, plaučių vėžį, melanomą, sarkomą, limfomą ir leukemiją, augimą.
Ankstesni klinikiniai ir laboratoriniai kitų MCL1 inhibitorių tyrimai parodė, kad šios molekulės gali pakenkti širdies ląstelėms, greičiausiai dėl ilgalaikio junginių poveikio. Taigi komanda atkreipė dėmesį į BRD-810 farmakokinetinio profilio optimizavimą, kad išsaugotų jo gebėjimą naikinti naviko ląsteles, nedarant neigiamo poveikio širdies ląstelėms.
Ląstelių modeliuose BRD-810 veiksmingai nužudė vėžio ląsteles per keturias valandas po vartojimo ir per tą patį laikotarpį nepaveikė kardiomiocitų, gautų iš žmogaus sukeltų pluripotentinių kamieninių ląstelių. Bendradarbiaudama su „Trueline Therapeutics“, komanda tiksliai sureguliavo šią dozavimo strategiją gyvūnų modeliuose, kad maksimaliai padidintų priešvėžinį aktyvumą ir sumažintų riziką.
Pelių modeliuose junginys sukėlė stiprią naviko regresiją ir nesukėlė svorio (naudojamas kaip fiziologinio streso žymeklis). Trueline Therapeutics taip pat išbandė junginį su šunų modeliu ir neaptiko jokių toksiškumo širdžiai žymenų.
Žengdama į priekį, „Broad“ komanda tikisi, kad BRD-810 taps klinikiniais tyrimais kaip potencialus įvairių vėžio tipų gydymas, kaip atskira terapija arba kartu su kitais vėžio vaistais, kad padidintų jų veiksmingumą.
„Esu sujaudintas šio junginio potencialo“, – sakė Rauhas, kuris pirmą kartą prisijungė prie projekto dirbdamas „Bayer“ mokslininku. „BRD-810 kūrimas ir jo potencialo įveikti iššūkius, susijusius su MCL1 slopinimu, liudijimas buvo neįtikėtinai naudingas.
„Ir šis projektas puikiai iliustruoja, kaip galinga Broad biologijos žinias ir kūrybiškus vaistų atradimo metodus derina su pramonės patirtimi ir galimybėmis.