Kraujyje cirkuliuojančios naviko ląstelės yra krūties vėžio metastazių lytinės ląstelės. Jie yra labai reti ir iki šiol nebuvo dauginami kultūriniame inde, o tai apsunkino atsparumo terapijai tyrimus.
Vokietijos vėžio tyrimų centro (DKFZ), Heidelbergo kamieninių ląstelių instituto HI-STEM ir NCT Heidelberg komandai dabar pirmą kartą pavyko išauginti stabilius naviko organoidus tiesiai iš krūties vėžiu sergančių pacientų kraujo mėginių. Naudodami šiuos mini navikus, mokslininkai sugebėjo iššifruoti molekulinį signalizacijos kelią, užtikrinantį vėžio ląstelių išgyvenimą ir atsparumą terapijai. Turėdama šias žinias, komanda sugebėjo sukurti metodą, kaip konkrečiai pašalinti šias naviko ląsteles atliekant laboratorinius eksperimentus.
Išvados pasirodo Gamtos vėžys.
Metastazės yra pavojingos navikų atšakos, kurios plinta į gyvybiškai svarbius organus, pvz., kepenis, plaučius ar smegenis, ir paprastai yra sunkiai gydomos. Nors krūties vėžiu sergančių pacientų prognozė pastaraisiais dešimtmečiais gerokai pagerėjo, metastazavęs krūties vėžys vis dar kelia didelį iššūkį, nes metastazės į gydymą dažnai reaguoja tik laikinai.
Krūties vėžio metastazes inicijuoja vėžio ląstelės, kurios atsiskiria nuo pirminio naviko ir per kraują migruoja į kitus organus. Šios cirkuliuojančios vėžio ląstelės (CTC) yra labai retos ir slepiasi tarp milijardų kraujo ląstelių.
Andreasas Trumppas, DKFZ tyrimų skyriaus vadovas ir HI-STEM direktorius, prieš keletą metų įrodė, kad tik kelios cirkuliuojančios naviko ląstelės gali suformuoti naują metastazę kitame organe. Šios dažniausiai terapijai atsparios metastazių lytinės ląstelės yra labai retos, sunkiai išskiriamos ir iki šiol negalėjo būti dauginamos laboratorijoje.
„Dėl to sunku sukurti tikslinius naujus gydymo būdus, kurie tiesiogiai atakuoja metastazes sukeliančias ląsteles. Tačiau jei suprastume, kaip šios ląstelės išgyvena pradinį gydymą ir kas lemia jų atsparumą, galėtume kovoti su krūties vėžio metastazių susidarymu šaknyje ir galbūt vieną dieną net užkirs kelią jiems“, – aiškina pirmasis šio straipsnio autorius Roberto Würthas iš Trumpo laboratorijos.
Trumpo komandai pirmą kartą pavyko padauginti CTC iš krūties vėžiu sergančių pacientų kraujo mėginių ir išauginti juos kaip stabilius naviko organoidus kultūros lėkštelėje. Iki šiol tam visada reikėjo apvažiavimo, būtent sudėtingo ir ilgo CTC dauginimo pelėse, kurių imunodeficitas. Norint suprasti, kaip naviko ląstelės tampa atsparios terapijai, tyrėjams reikėjo naviko medžiagos iš skirtingų ligos laikotarpių. Priešingai nei chirurginis audinių mėginių paėmimas (biopsijos), kraujo mėginiai yra paprasti ir gali būti imami kelis kartus.
Trimačiai ir pacientui būdingi mini augliai gali būti auginami iš kraujo mėginių kelis kartus ligos eigoje ir idealiai tinka molekuliniams mechanizmams, leidžiantiems augliams išgyventi nepaisant gydymo, tirti. Ikiklinikiniai jau turimų vaistų nuo vėžio veiksmingumo tyrimai taip pat gali būti atliekami greitai ir dideliu mastu su kultūros lėkštelėje esančiais organoidais.
Klinikinio registro tyrime CATCH NCT Heidelberge buvo analizuojama pacientų krūties vėžio ląstelių genetinė įvairovė. Dėl sėkmingo organoidų auginimo Trumpp tarpdisciplininė tyrimų komanda, glaudžiai bendradarbiaudama su CATCH tyrimo ekspertais, sugebėjo nustatyti pagrindinį signalizacijos kelią, užtikrinantį krūties vėžio CTC augimą ir išlikimą kraujyje.
Baltymas NRG1 (neuregulinas 1) veikia kaip gyvybiškai svarbus „degalai“. Jis prisijungia prie vėžio ląstelių HER3 receptorių ir kartu su HER2 receptoriumi aktyvuoja signalizacijos kelius, kurie užtikrina ląstelių augimą ir išlikimą. Net jei šis kuras baigiasi arba receptorius blokuoja vaistai, ląstelės randa naujų gudrybių. Alternatyvus signalizacijos kelias, kontroliuojamas FGFR1 (fibroblastų augimo faktoriaus receptorius 1), įsijungia ir užtikrina augimą bei išgyvenimą.
„Tokių „apeitų” pagalba navikai reaguoja į išorinį poveikį, pavyzdžiui, į tikslinę terapiją prieš HER2. Tai yra esminis mechanizmas kuriant atsparumą terapijai”, – aiškina Würthas. Tačiau yra išeičių: tyrėjai naudojo organoidus, kad parodytų, jog kombinuota abiejų signalizacijos takų (NRG1-HER2/3 ir FGFR) blokada gali veiksmingai sustabdyti naviko ląstelių dauginimąsi ir sukelti ląstelių mirtį.
Trumpas apibendrina: „Galimybė kultivuoti CTC iš krūties vėžiu sergančių pacientų kraujo kaip naviko organoidus laboratorijoje skirtingais laiko momentais yra lemiamas laimėjimas. Dėl to daug lengviau ištirti, kaip naviko ląstelės tampa atsparios terapijai. Tuo remiantis, galime sukurti naujus gydymo būdus, kurie taip pat galėtų konkrečiai sunaikinti atsparias naviko ląsteles.
„Kitas galimas būdas yra pritaikyti esamus gydymo būdus taip, kad atsparumo ir metastazių vystymasis būtų sumažintas arba net užkirstas kelias nuo pat pradžių. Kadangi organoidai yra specifiniai kiekvienam pacientui, šis metodas yra tinkamas identifikuoti arba sukurti pritaikytas gydymo priemones, kurios optimaliai pritaikytas atitinkamoms ligoms“.
Prieš pradedant taikyti šį metodą krūties vėžiu sergančioms pacientėms gydyti, pirmiausia jis turi būti išbandytas atliekant klinikinius tyrimus.