Imunoterapija – tai modernus vėžio gydymo metodas, kurio metu naudojama paties paciento imuninė sistema, padedanti kovoti su navikais. Jis padarė neįtikėtiną poveikį daugelio skirtingų organų sistemų, įskaitant plaučius, inkstus ir šlapimo pūslę, vėžio gydymui, tačiau kitų vėžio formų, tokių kaip kepenų vėžys, gydymas buvo daug mažiau veiksmingas. Šis neatitikimas ypač kelia nerimą, nes per pastaruosius 40 metų kepenų vėžio dažnis išaugo beveik tris kartus.
Norėdami suprasti, kodėl imunoterapija gali būti mažiau veiksminga gydant kepenų vėžį, Salko instituto mokslininkai atidžiau pažvelgė į imuninės sistemos ir kepenų sąveiką. Tyrinėdami pelių ir žmonių kepenų navikus, jie atrado, kad tam tikros tulžies rūgštys kepenyse gali paveikti su vėžiu kovojančių imuninių ląstelių, vadinamų T ląstelėmis, veiklą.
Tyrėjai nustatė keletą kepenų tulžies rūgščių, susijusių su sutrikusia T ląstelių funkcija ir naviko augimu, ir sugebėjo sėkmingai sustabdyti naviko augimą ir sumažinti esamus navikus blokuodami jų gamybą. Jie taip pat pastebėjo, kad viena specifinė tulžies rūgštis – ursodeoksicholio rūgštis (UDCA) – turėjo teigiamą poveikį T ląstelių aktyvumui kepenyse.
Tiesą sakant, padidinus šios tulžies rūgšties kiekį maisto papildais pakako, kad būtų galima kontroliuoti naviko augimą pelėms, sergančioms kepenų vėžiu. Kadangi šie papildai jau parduodami ir naudojami gydyti kitas kepenų ligas, mokslininkai tikisi, kad UDCA gali būti įtrauktas į kepenų vėžio gydymo planus, kad imunoterapija šiems pacientams būtų veiksmingesnė.
Išvados, paskelbtos m Mokslaspadeda paaiškinti, kodėl imuninės ląstelės skirtingai elgiasi skirtingose naviko aplinkose, ir siūlo keletą naujų molekulinių taikinių kepenų vėžio gydymui ir imunoterapijai pagerinti.
„Kaip specifinės organų savybės ir procesai veikia imuninį atsaką?” klausia profesorė Susan Kaech, vyresnioji tyrimo autorė ir Salk's NOMIS imunobiologijos ir mikrobų patogenezės centro direktorė. „Kepenys turi ypatingai unikalią aplinką, tačiau nelabai supratome, kaip tai paveikė imunines ir vėžines ląsteles. Ištyrę šias kepenims būdingas ypatybes, nustatėme keletą galimų būdų reguliuoti tulžies rūgštis, pagerinti T ląstelių veiklą ir pagerinti pacientų rezultatus“.
Kepenys gamina daugiau nei 100 skirtingų tulžies rūgščių, kurios juda per žarnyną, kur atlieka svarbų vaidmenį virškinant. Kad T ląstelės kovotų su vėžiu kepenyse, jos turi veikti aplink šias tulžies rūgštis. Ankstesni tyrimai parodė, kad tulžies rūgščių perteklius gali rodyti blogą sveikatą ir sustiprinti vėžį, tačiau kadangi daugumoje tyrimų nepavyko atskirti kiekvienos atskiros tulžies rūgšties poveikio, jų konkretus vaidmuo sergant vėžiu liko neaiškus.
„Atsižvelgiant į tai, kaip skiriasi T ląstelių veikimas skirtinguose organuose, audiniuose ir navikuose, mes turime puikią perspektyvą ieškoti būdų, kaip optimizuoti vėžio gydymą“, – sako Siva Karthik Varanasi, buvusi Kaecho laboratorijos doktorantė ir dabartinė universiteto docentė. Masačusetso Chan medicinos mokykloje. „Taikant šį unikalų metodą, mes galime pastebėti, kad tulžies rūgštys kepenyse daro didelę įtaką T ląstelių gebėjimui atlikti savo darbą ir todėl gali būti naudingas gydymo tikslas.”
Norėdami ištirti unikalias kepenų naviko aplinkos ypatybes, Salk komanda pirmiausia katalogavo, kurios tulžies rūgštys buvo žmogaus kepenų vėžio biopsijose. Jie atrado, kad kepenų navikų mėginiuose buvo padidėjęs konjuguotų tulžies rūgščių kiekis, tada paklausė, ar ši tulžies rūgščių klasė tiesiogiai prisideda prie vėžio vystymosi. Pašalinus baltymą, vadinamą BAAT, kuris gamina konjuguotas tulžies rūgštis, jų pelių auglių našta sumažėjo – tai yra stiprus rodiklis, kad BAAT lygio reguliavimas žmonėms, sergantiems kepenų vėžiu, gali pagerinti jų atsaką į imunoterapiją.
Tada jie išskyrė 20 skirtingų tulžies rūgščių, kad pamatytų jų individualų poveikį T ląstelių sveikatai. Pirminės tulžies rūgštys turėjo nedidelį poveikį, išskyrus vieną, vadinamą TCDCA, kuri sukėlė oksidacinį stresą – molekulinį disbalansą, galintį sukelti ląstelių ir audinių pažeidimus. Antrinės tulžies rūgštys turėjo daug didesnį poveikį, ypač reikšmingą poveikį turėjo dvi: LCA ir UDCA.
LCA sutrikdė T ląstelių funkciją, sukeldama endoplazminį retikulinį stresą, kai ląstelės nebegali tinkamai sulankstyti ir modifikuoti baltymų. UDCA pagerino T ląstelių funkciją, skatindama imuninių ląstelių pritraukimą į kepenis. Maisto papildų UDCA pakako, kad būtų galima kontroliuoti naviko augimą pelėms, sergančioms kepenų vėžiu, ir tai buvo lengvai išverčiamas būdas padidinti imunoterapijos veiksmingumą kepenų vėžiu sergantiems pacientams.
Šios išvados gali formuoti kepenų vėžio gydymo ateitį, parodydamos, kad BAAT mažinimas ir UDCA padidėjimas gali kontroliuoti naviko augimą ir pagerinti T ląstelių bei imunoterapijos veiksmingumą.
„Jau esame didžiulis žingsnis į priekį, kai kalbame apie savo išvadų perdavimą klinikai, nes UDCA papildai jau naudojami kepenų ligoms gydyti ir vėliau gali būti lengvai tiriami sergant kepenų vėžiu“, – sako Kaechas, kuris taip pat yra NOMIS pirmininkas. prie Salko.
„Mes tikrai džiaugiamės galėdami ištirti žarnyno mikrobiomo vaidmenį visame tame, nes tulžies rūgštys yra didžiulė šio paveikslo dalis – kaip galime manipuliuoti „gerosiomis“ ir „blogosiomis“ bakterijomis mikrobiome, kad toliau reguliuotume tulžies rūgštį. Kaip keičiasi mikrobiomas kepenų vėžio metu?
Be to, kad tiriamos mitybos ir mikrobiomų manipuliacijų, kurios galėtų padėti sergant kepenų vėžiu, tyrimo komanda nori sužinoti, ar būtų galima gydyti kitas sąlygas, nukreipiant ją į BAAT. Jau dabar jie mano, kad lėtinėms kepenų ligoms ir nutukimui gali būti naudingas toks pat konjuguotų tulžies rūgščių kiekio sumažėjimas.