Lisencefalija yra retų genetinių sutrikimų, kurių metu smegenys nesugeba sukurti būdingų raukšlių, spektras. Sutrikimai dažnai yra susiję su traukuliais ir intelekto negalia, todėl šiuo metu nėra gydymo būdų.
Tačiau naujajame Jeilio tyrime nustatytas molekulinis mechanizmas, kuriuo grindžiami kai kurie lisencefalijos sutrikimai, ir vaistas, užkertantis kelią lissencefalijos apsigimimams organoiduose (mažos trimatės besivystančių smegenų kopijos, leidžiančios mokslininkams ištirti ankstyvą smegenų vystymąsi) ir jas pakeisti.
Išvados, praneštos sausio 1 d Gamtagali nurodyti gydymo tikslą, teigia mokslininkai.
„Lisencefalija priklauso grupei sutrikimų, kuriuos vadiname žievės vystymosi apsigimimais, o tai reiškia, kad sutrinka normalus smegenų vystymasis ir struktūra“, – sakė Jeilio medicinos mokyklos (YSM) neurochirurgijos ir neurologijos profesorius Angeliki Louvi ir vienas iš vyresniųjų. tyrimo autorius.
„Jie atsiranda dėl to, kad tam tikri genai, labai svarbūs smegenų vystymuisi, yra paveikti retų mutacijų.
Naujasis tyrimas grindžiamas Jeilio neurogenetikos programos atliktais genų atradimų tyrimais, kurių pradininkas yra vienas iš vyresniųjų autorių Muratas Gunelis, neurochirurgijos profesorius ir YSM genetikos ir neurologijos profesorius. Daugelį metų programa renka kraujo mėginius iš pacientų, patyrusių smegenų apsigimimų, siekiant nustatyti su jų sutrikimais susijusias genetines mutacijas.
„Praėjo 17 metų nuo tada, kai pirmoji šeima dalyvavo mūsų tyrime, ir jie yra viena iš tyrime dalyvavusių šeimų“, – sakė Kaya Bilguvar, YSM neurochirurgijos ir genetikos docentė ir viena iš vyresniųjų autorių. studijuoti. „Šis kolektyvinio įsipareigojimo lygis, įskaitant pacientų ir šeimų, įkvepia“.
Ankstesni tyrimai susiejo daugybę genų su lisencefalija, tačiau yra keletas pacientų atvejų, kai genetinės priežastys lieka nežinomos. Be to, nebuvo gerai suprantama, kaip šios genetinės mutacijos iš tikrųjų sukelia lissencefaliją molekuliniu lygiu.
Atlikdami naują tyrimą, mokslininkai rado naują geną, susijusį su lissencefalija, o vėliau sukūrė smegenų organoidus iš pacientų, sergančių dviem skirtingais lisencefalijos tipais, ląstelių. Konkrečiai, jie paėmė ląsteles iš pacientų plaukų sruogų ir cheminiu metodu apvertė ląstelių vystymąsi, pastūmėdami jas į ankstesnę, nespecializuotą ląstelių stadiją. Tada mokslininkai perprogramavo ląsteles, kad taptų neuronais, kurie kartu suformavo trimačius organoidus.
Žmonių, sergančių lisencefalija, smegenų smegenys yra šiek tiek susilankstytos arba visai jų nėra, jų smegenų žievė yra storesnė nei įprasta. Mokslininkai nustatė, kad naujajam tyrimui iš pacientų ląstelių išauginti organoidai taip pat sukūrė storesnes į žievę panašias struktūras nei sveiki organoidai.
Tyrimo grupė taip pat atliko keletą analizių, kad įvertintų genų ir baltymų ekspresijos lygius organoiduose. Jų išvados parodė, kad mTOR (žinduolių rapamicino taikinys) sutriko abiejų tirtų lissencefalijos organoidų tipai.
„Tai yra pagrindinis kelias, reguliuojantis daugybę skirtingų ląstelių metabolizmo aspektų, siekiant palaikyti ląstelių homeostazę“, – sakė Louvi. „Ir mes žinome apie daugybę sutrikimų, kurių metu mTOR kelias yra pernelyg aktyvus, tačiau čia mes nustatėme, kad sergant lissencefalija jis iš tikrųjų neveikia.”
Galiausiai mokslininkai organoidus paveikė vaistu, kuris padidina mTOR kelio aktyvumą, ir nustatė, kad jis gali užkirsti kelią organoidinės žievės plokštelės tipo sustorėjimui ir jį pakeisti, priklausomai nuo to, kada jis buvo įvestas.
„Šiuo metu medicinoje mes neturime būdo sulėtinti ar pakeisti šių struktūrinių smegenų apsigimimų sergant lisencefalija nei nėštumo metu, nei po jo“, – sakė pagrindinis autorius Ce Zhang, kuris buvo medicinos mokslų daktaras. studentas Bilguvar ir Louvi laboratorijose ir netrukus pradės neurologijos rezidentūrą Cedars-Sinai Los Andžele.
„Tai riboja, kad galime gydyti simptomus, tačiau net tai gali būti sunku, nes lisencefalijos priepuoliai gali būti nepakankamai kontroliuojami naudojant tipinius vaistus nuo epilepsijos.”
Tačiau kadangi tyrimas parodė, kad mTOR kelias yra susijęs su dviem skirtingais lissencefalijos tipais, tai rodo, kad tai gali būti kitų tipų lissencefalijos atvejis, o gal net visas lissencefalijos sutrikimų spektras.
„Jei yra susiliejantis kelias tarp šių sutrikimų, neatsižvelgiant į genetinę priežastį, tai gali reikšti, kad vienas gydymas, pvz., mTOR aktyvatorius, kaip ir tas, kurį išbandėme tyrime, gali būti naudingas pacientams visame lissencefalijos spektre“, – sakė Zhang. .
Toliau mokslininkai siekia nustatyti, ar mTOR kelias yra susijęs su kitais genetiniais lissencefalijos tipais, ir giliau įsigilinti į tai, kaip nepakankamai aktyvus mTOR kelias sukelia lissencefaliją.
„Šios išvados praplečia mūsų žinias apie šį kelią, pabrėždamos puikią pusiausvyrą, kurią reikia išlaikyti sveikam smegenų vystymuisi“, – sakė Louvi. „Dabar norime suprasti, kas tiksliai vyksta molekuliniu požiūriu, kai mTOR yra nepakankamai aktyvuotas.”
Bilguvaras pridūrė, kad taip pat bus svarbu ištirti galimus klinikinius mTOR aktyvatorių pritaikymus šiam sutrikimų spektrui, nes tai naudinga pacientams, nors pagrindiniai atradimai yra nuolatinė programos motyvacija.