Lentiviruso genų perdavimas pagerina žmogaus alfa globino gamybą alfa talasemijos gydymui

Lentiviruso genų perdavimas pagerina žmogaus alfa globino gamybą alfa talasemijos gydymui

Ligos, sindromai

Filadelfijos vaikų ligoninės (CHOP) ir Pensilvanijos universiteto Perelmano medicinos mokyklos mokslininkai sukūrė naują modelį, kuris yra potenciali platforma kuriant naujus gydymo būdus alfa talasemijai (AT), sunkiam kraujo sutrikimui, gydyti. Išvados buvo paskelbtos žurnale Kraujas.

Kiekvienais metais tūkstančiai vaikų gimsta su AT, ypač Pietryčių Azijoje, Indijoje, Artimuosiuose Rytuose ir Viduržemio jūros baseine. Kai veikia normaliai, genetinė savybė gali apsaugoti nuo maliarijos ir sukelti lengvą anemiją. Tačiau kai abu tėvai yra klaidingų genų nešiotojai, vaikai susiduria su padidėjusia sunkios AT rizika.

Sunkiausiais atvejais liga gali būti mirtina be intervencijos į gimdą. Vaikams, sergantiems sunkia AT, dažnai reikia nuolatinio kraujo perpylimo ir išsamios medicininės priežiūros.

„Pastaraisiais metais nauji kraujo ligų gydymo būdai sulaukė nepaprastos sėkmės, ypač gydant tokias ligas kaip beta talasemija ir pjautuvinė anemija. Tačiau, nepaisant to, kad alfa talasemija yra vis didesnis sveikatos priežiūros iššūkis, ji atkreipė daug mažiau dėmesio”, – sakė vyresnysis autorius Stefano Rivella. Ph.D., CHOP Hematologijos skyriaus mokslinių tyrimų fakulteto narys.

„Tikimės, kad gyvūnų modelių kūrimas bus galinga priemonė būsimiems tyrimams, kartu su žmonių pacientų tyrimo būdais.

Alogeninė kaulų čiulpų transplantacija (BMT) šiuo metu yra vienintelė terapinė galimybė pacientams, sergantiems sunkia AT, ir šiam metodui taip pat reikalingas tinkamas donoras. Be to, iki šiol AT gydymo pažangos tyrimai buvo riboti iš dalies dėl iššūkio sukurti suaugusių pelių modelius, sergančius šia liga.

Šiame tyrime mokslininkai sukūrė novatorišką modelį, ištrindami alfa globino genus iš suaugusių pelių, naudodami lipidų nanodaleles (LNP), įterptas į mRNR, kuri sukėlė alfa globino genų ištrynimą. Tai paskatino raudonųjų kraujo kūnelių (RBC) gamybą su nenormaliu hemoglobinu, vadinamu HbH, kuris glaudžiai suriša deguonį, neleidžia jam patekti į audinius ir sukelia paradoksalią hipoksiją.

Tikslinę LNP platformos technologiją anksčiau sukūrė Hamideh Parhiz, PharmD, Ph.D., vienas iš vyresniųjų studijų autorių ir Penn Medicine medicinos profesoriaus asistentas. Jos komanda taip pat sukūrė tikslinį LNP į kraujodaros kamienines ląsteles, kapsuliuojančias mRNR dabartiniam tyrimui.

Kai alfa globino genai buvo ištrinti, pelėms sumažėjo deguonies lygis, panašus į asmenis, sergančius sunkia AT. Pelės buvo užtvindytos raudonųjų kraujo kūnelių, kurie negalėjo transportuoti deguonies, o tai kėlė didelį pavojų sveikatai. Tyrėjai patvirtino, kad šis modelis dabar gali būti taikomas tiriant naujus ar genetinius gydymo būdus žmonėms, siekiant pagerinti jų klinikinę priežiūrą.

Rivella kartu su savo laboratorijos nariais, įskaitant mokslų daktarę Laura Breda, mokslų daktarą Maxwellą Chapellą, mokslų daktarą Lucasą Tricoli ir mokslų daktarą Amalirisą Guerra, sukūrė metodą, kaip atlikti geną. komplementas, skirtas defektiniams genetiniams požymiams atkurti modifikuojant ir transplantuojant kraujodaros kamienines ląsteles.

Tyrėjai panaudojo lentivirusinį vektorių, išreiškiantį žmogaus alfa globiną, pavadintą ALS20∝I, ir nustatė, kad jis pelėse gamina daug žmogaus alfa globino, palaikydamas jas ir padidindamas normalią hemoglobino gamybą. Jie taip pat pažymėjo, kad vykstanti kaulų čiulpų transplantacija lėmė nuolatinę žmogaus alfa globino ekspresiją, o tai rodo, kad ALS20∝I veiksmingai modifikuoja kamienines ląsteles kraujyje, kad suteiktų ilgalaikes AT korekcijas.

„Šis novatoriškas požiūris yra labai reikalingas žingsnis į priekį gydant alfa talasemiją”, – sakė Rivella. „Tikimės tolesnių tyrimų ir pažadų pagerinti pacientų rezultatus su mažiau komplikacijų laiku.