Lėtinės ligos, tokios kaip 2 tipo diabetas ir uždegiminiai sutrikimai, turi didžiulį poveikį žmonijai. Jie yra pagrindinė ligų naštos ir mirčių priežastis visame pasaulyje, yra fiziškai ir ekonomiškai apmokestinamos, o žmonių, sergančių tokiomis ligomis, skaičius auga.
Lėtinės ligos gydymas pasirodė sudėtingas, nes nėra vienos paprastos priežasties, pvz., vienos genų mutacijos, kuri galėtų būti nukreipta į gydymą. Bent jau taip atrodė mokslininkams.
Tačiau žurnale paskelbti Whitehead instituto nario Richardo Youngo ir kolegų tyrimai Ląstelė lapkričio 27 d., atskleidžia, kad daugelis lėtinių ligų turi bendrą vardiklį, galintį sukelti jų disfunkciją: sumažėjęs baltymų mobilumas.
Tai reiškia, kad maždaug pusė visų ląstelėse aktyvių baltymų sulėtina savo judėjimą, kai ląstelės serga lėtine liga, todėl sumažėja baltymų funkcijos. Mokslininkų išvados rodo, kad baltymų mobilumas gali būti lėtinės ligos atveju sumažėjusios ląstelių funkcijos pagrindas, todėl tai yra perspektyvus gydymo tikslas.
Šiame dokumente Youngas ir jo kolegos laboratorijoje, įskaitant postdoc Alessandra Dall'Agnese, magistrantūros studentus Shannon Moreno ir Ming Zheng bei mokslininką Tong Ihn Lee, aprašo savo atradimą apie šį bendrą mobilumo defektą, kurį jie vadina proteoletargija; paaiškinti, kas sukelia defektą ir kaip jis sukelia ląstelių disfunkciją; ir pasiūlyti naują terapinę hipotezę lėtinių ligų gydymui.
„Džiaugiuosi, ką šis darbas gali reikšti pacientams“, – sako Dall'Agnese. „Tikiuosi, kad tai sukurs naują vaistų, kurie atkuria baltymų mobilumą, klasę, kuri galėtų padėti žmonėms, sergantiems daugybe skirtingų ligų, kurios visiems turi šį mechanizmą kaip bendrą vardiklį.
„Šis darbas buvo bendros, tarpdisciplininės pastangos, kurios subūrė biologus, fizikus, chemikus, kompiuterių mokslininkus ir gydytojus mokslininkus“, – sako Lee.
„Šių žinių derinimas yra „Young” laboratorijos stiprybė. Problemos tyrimas iš skirtingų požiūrių tikrai padėjo mums pagalvoti, kaip šis mechanizmas galėtų veikti ir kaip jis galėtų pakeisti mūsų supratimą apie lėtinės ligos patologiją.”
Dėl vėlavimų važiuojant į darbą ir atgal nutrūksta darbas kameroje
Kaip baltymai, lėčiau judantys per ląstelę, sukelia plačiai paplitusią ir reikšmingą ląstelių disfunkciją? Dall'Agnese paaiškina, kad kiekviena ląstelė yra kaip mažas miestas, kuriame baltymai yra darbuotojai, kurie viską palaiko. Baltymai turi judėti intensyviai ląstelėje, keliaujant iš vietos, kur jie yra sukurti, į vietą, kur jie dirba.
Kuo greičiau jie keliauja į darbą ir atgal, tuo daugiau darbo jie atlieka. Dabar įsivaizduokite miestą, kuriame visuose keliuose prasideda kamščiai. Parduotuvės neatsidaro laiku, bakalėjos prekės stringa tranzitu, susitikimai atidedami. Iš esmės visos operacijos mieste sulėtėja.
Ląstelių, kuriose sumažėjęs baltymų mobilumas, operacijų sulėtėjimas vyksta panašiai. Paprastai dauguma baltymų sukasi aplink ląstelę ir atsitrenkia į kitas molekules, kol randa molekulę, su kuria dirba arba kurią veikia. Kuo lėčiau juda baltymas, tuo mažiau jis pasieks kitų molekulių, taigi, tuo mažesnė tikimybė, kad jis galės atlikti savo darbą.
Youngas ir jo kolegos nustatė, kad toks baltymų sulėtėjimas lemia išmatuojamą baltymų funkcinės produkcijos sumažėjimą. Kai daugelis baltymų nesugeba laiku atlikti savo darbo, ląstelės pradeda patirti įvairių problemų – kaip žinoma, sergant lėtinėmis ligomis.
Baltymų mobilumo problemos atradimas
Youngas ir jo kolegos pirmą kartą įtarė, kad ląstelės, paveiktos lėtinėmis ligomis, gali turėti baltymų judrumo problemų, kai buvo pastebėti insulino receptoriaus – signalinio baltymo, kuris reaguoja į insulino buvimą ir sukelia cukrų iš kraujo – elgsenos pokyčius.
Žmonių, sergančių cukriniu diabetu, ląstelės mažiau reaguoja į insuliną – tokia būsena vadinama atsparumu insulinui – dėl to kraujyje lieka per daug cukraus.
Tyrimuose, paskelbtuose apie insulino receptorius Gamtos komunikacijos 2022 m. Youngas ir jo kolegos pranešė, kad insulino receptorių mobilumas gali būti svarbus diabetui.
Žinodami, kad sergant cukriniu diabetu pakinta daugelis ląstelių funkcijų, mokslininkai svarstė galimybę, kad pakitęs baltymų mobilumas gali kažkaip paveikti daugelį ląstelių baltymų.
Norėdami patikrinti šią hipotezę, jie tyrė baltymus, dalyvaujančius įvairiose ląstelių funkcijose, įskaitant MED1, baltymą, dalyvaujantį genų ekspresijoje; HP1α, baltymas, dalyvaujantis genų nutildime; FIB1, baltymas, dalyvaujantis ribosomų gamyboje; ir SRSF2, baltymas, dalyvaujantis pasiuntinio RNR sujungime.
Jie naudojo vienos molekulės stebėjimą ir kitus metodus, kad išmatuotų, kaip kiekvienas iš šių baltymų juda sveikose ląstelėse ir ląstelėse, kuriose yra ligos. Visi baltymai, išskyrus vieną, sumažino ligos ląstelių mobilumą (apie 20–35%).
„Džiaugiuosi, kad galėjome perkelti fizikos pagrindus ir metodikas, kurios dažniausiai naudojamos norint suprasti vienos molekulės procesus, tokius kaip genų transkripcija normaliose ląstelėse, į ligos kontekstą ir parodyti, kad jas galima panaudoti netikėtiems įvykiams atskleisti. ligos mechanizmai“, – sako Zheng.
„Šis darbas parodo, kaip atsitiktinis baltymų judėjimas ląstelėse yra susijęs su ligos patologija.”
Moreno sutinka ir priduria: „Mokykloje mes mokomi atsižvelgti į baltymų struktūros ar DNR sekų pokyčius, kai ieškome ligos priežasčių, tačiau įrodėme, kad tai nėra vieninteliai veiksniai. baltymo ar ląstelės, jūs prarandate galimybę atrasti šiuos pokyčius, kurie atsiranda tik tada, kai molekulės juda.
Negaliu važinėti po kamerą, dabar esu pririštas
Tada mokslininkai turėjo nustatyti, dėl ko baltymai sulėtėjo. Jie įtarė, kad defektas buvo susijęs su padidėjusiu reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) kiekiu ląstelėse – molekulėse, kurios labai linkusios trukdyti kitoms molekulėms ir jų cheminėms reakcijoms.
Daugelis su lėtinėmis ligomis susijusių veiksnių, tokių kaip didesnis cukraus ar riebalų kiekis, tam tikri toksinai ir uždegiminiai signalai, sukelia ROS padidėjimą, dar vadinamą oksidacinio streso padidėjimu.
Tyrėjai vėl išmatavo baltymų mobilumą ląstelėse, kuriose buvo didelis ROS kiekis ir kurios kitaip nebuvo sergančios, ir pastebėjo panašius mobilumo defektus, o tai rodo, kad dėl baltymų mobilumo defekto kaltas oksidacinis stresas.
Paskutinė galvosūkio dalis buvo priežastis, kodėl kai kurie, bet ne visi, baltymai sulėtėja esant ROS. SRSF2 buvo vienintelis iš baltymų, kuris eksperimentuose nebuvo paveiktas, ir jis turėjo vieną aiškų skirtumą nuo kitų: jo paviršiuje nebuvo cisteino, daugelio baltymų aminorūgščių statybinio bloko.
Cisteinai yra ypač jautrūs ROS trikdžiams, nes dėl jų jie susijungs su kitais cisteinais. Kai šis ryšys įvyksta tarp dviejų baltymų molekulių, tai sulėtėja, nes du baltymai negali judėti per ląstelę taip greitai, kaip vienas iš jų.
Maždaug pusėje mūsų ląstelių baltymų yra paviršiaus cisteino, todėl šis vienintelis baltymo mobilumo defektas gali paveikti daugybę skirtingų ląstelių takų. Tai prasminga, kai atsižvelgiama į lėtinėmis ligomis sergančių žmonių ląstelėse atsirandančių funkcijų įvairovę: ląstelių signalizacijos, medžiagų apykaitos procesų, genų ekspresijos ir nutildymo ir kt.
Visi šie procesai priklauso nuo efektyvaus baltymų veikimo, įskaitant įvairius mokslininkų ištirtus baltymus.
Youngas ir jo kolegos atliko keletą eksperimentų, siekdami patvirtinti, kad sumažėjęs baltymų mobilumas iš tikrųjų sumažina baltymų funkciją. Pavyzdžiui, jie nustatė, kad kai insulino receptorius patiria sumažėjusį mobilumą, jis ne taip efektyviai veikia IRS1 – molekulę, prie kurios paprastai prideda fosfatų grupės.
Nuo mechanizmo supratimo iki ligos gydymo
Atradimas, kad sumažėjęs baltymų mobilumas, esant oksidaciniam stresui, gali paskatinti daugelį lėtinės ligos simptomų, suteikia galimybę sukurti terapiją, gelbstinčią baltymų mobilumą.
Eksperimentų metu mokslininkai ląsteles gydė antioksidaciniu vaistu – kažkuo, mažinančiu ROS – vadinamu N-acetilcisteinu, ir pastebėjo, kad tai iš dalies atkūrė baltymų mobilumą.
Tyrėjai vykdo įvairius tolesnius šio darbo veiksmus, įskaitant vaistų, kurie saugiai ir efektyviai sumažina ROS ir atkuria baltymų mobilumą, paiešką. Jie sukūrė tyrimą, kuris gali būti naudojamas vaistams tikrinti, siekiant išsiaiškinti, ar jie atkuria baltymų mobilumą, lyginant kiekvieno vaisto poveikį paprastam biomarkeriui su paviršiniais cisteinais ir be jų.
Jie taip pat tiria kitas ligas, kurios gali būti susijusios su baltymų mobilumu, ir tiria sumažėjusio baltymų mobilumo vaidmenį senstant.
„Dėl sudėtingų lėtinių ligų biologijos buvo sudėtinga pateikti veiksmingas terapines hipotezes“, – sako Youngas, kuris taip pat yra Masačusetso technologijos instituto biologijos profesorius.
„Tikiuosi, kad atradimas, kad įvairūs su liga susiję dirgikliai sukelia bendrą bruožą – proteoletargiją, ir kad ši savybė gali prisidėti prie daugelio lėtinių ligų regreso sutrikimų, tikiuosi, taps tikru žaidimo keitikliu kuriant vaistus, dirbti su įvairiomis lėtinėmis ligomis“.