Siekdama kovoti su būsimomis virusinėmis pandemijomis, daugiainstitucinė komanda, kurią sudaro Lawrence'o Livermore'o nacionalinės laboratorijos (LLNL) mokslininkai, sėkmingai sujungė dirbtinio intelekto (AI) paremtą platformą su superkompiuteriais, kad perkurtų ir atkurtų antikūnų, kurių gebėjimas kovoti su veiksmingumu, veiksmingumą. virusai buvo pažeisti dėl virusų evoliucijos.
Grupės tyrimas paskelbtas žurnale Gamta– demonstruoja naują antikūnų projektavimo platformą, kurią sudaro eksperimentiniai duomenys, struktūrinė biologija, bioinformatinis modeliavimas ir molekulinis modeliavimas, kurį valdo mašininio mokymosi algoritmas.
Tarpžinybinė komanda naudojo platformą, kad skaičiavimais optimizuotų esamą SARS-CoV-2 antikūną, kad atkurtų jo veiksmingumą atsirandantiems SARS-CoV-2 omikroniniams subvariantams, kartu užtikrinant nuolatinį veiksmingumą prieš tuo metu dominuojantį delta variantą. Jų skaičiavimo metodas gali paspartinti vaistų kūrimo procesą ir žymiai pagerinti pasirengimą pandemijai.
Darbas buvo baigtas pagal GUIDE programą, vieną didžiausių LLNL strateginių partnerysčių su DOD. Straipsnyje yra daug bendradarbių iš vyriausybės ir akademinės bendruomenės, įskaitant Los Alamos nacionalinę laboratoriją, Vanderbilto universiteto medicinos centrą, Vašingtono universiteto medicinos mokyklą, Fredo Hutchinsono vėžio centrą ir JPEO-CBRND.
GUIDE programa buvo sukurta siekiant patenkinti neatidėliotiną greito ir lanksčios reakcijos į biologines grėsmes, įskaitant negailestingą SARS-CoV-2 viruso mutaciją, poreikį. Dėl SARS-CoV-2 evoliucijos atsirado povariantų, kurie išvengė esamų klinikinių antikūnų gydymo būdų.
GUIDE mokslininkai teigė, kad šis pasiekimas gali sumažinti vaistų kūrimo išlaidas, sumažinti kūrimo riziką ir paspartinti klinikinio naudojimo laiką, palyginti su nauju vaisto ir produkto ekranu, kurio plotis ir veiksmingumas yra panašus. Šis pagreitis tebėra svarbus, nes ir toliau atsiranda SARS-CoV-2 variantai, sakė mokslininkai.
„Naudodami LLNL superkompiuterio galimybes ir mūsų modeliavimo platformą, nustatėme tik keletą pagrindinių aminorūgščių pakaitalų, reikalingų antikūnų stiprumui atkurti“, – paaiškino Tomas Desautelsas, mašininio mokymosi ekspertas ir pirmasis šio straipsnio autorius.
„Maisto ir vaistų administracija leido naudoti pirminį antikūną skubiai naudoti kaip apsaugą prieš kontaktą, o tai ypač svarbu pacientams, kurių imunitetas nusilpęs, tačiau jo stiprumas prieš omikrono variantus smarkiai sumažėjo, todėl jis nebeapsaugos.
LLNL GUIDE komanda iš esmės įvertino mutavusių antikūnų gebėjimą prisijungti prie viruso ir atrinko tik 376 pasiūlytus antikūnų kandidatus laboratoriniam vertinimui iš daugiau nei 10 teorinės projektavimo erdvės.17 galimybės.
„Galėjome pradėti nuo antikūno, kuriam jau buvo suteiktas leidimas ir žinoma, kad jis veikia saugiai, ir modifikuoti jį, kad kompensuotų viruso pabėgimą“, – sakė Desautelsas ir pabrėžė, kad komandos sukurti antikūnai nėra veiksmingi prieš naujausias SARS padermes. CoV-2 virusas. Naujajame dokumente paskelbtame tyrime buvo naudojami 2020 m. modeliai – nuo tada komandos galimybės tobulėjo.
Neseniai atliktas darbas išplėtė skirtingų SARS-CoV-2 antikūnų, nukreiptų į SARS-CoV-2, plotį, kad būtų galima neutralizuoti 22 skirtingus variantus, įskaitant galimus būsimus pabėgimo variantus.
Pirmiausia biologinio saugumo srityje Nacionalinės branduolinio saugumo administracijos „Sierra“ superkompiuteris, esantis LLNL, apskaičiavo atskirų pakaitų arba mutantinių antikūnų molekulinę dinamiką, naudodamas milijoną grafikos apdorojimo valandų (GPU valandų). LLNL tyrėjai taip pat naudojo kitas LLNL didelio našumo skaičiavimo (HPC) sistemas, kad atliktų skaičiavimo perprojektavimą, o tai yra daug žadanti strategija atkurti antikūnų funkcionalumą ir išvengti daug laiko reikalaujančio visiškai naujų antikūnų atradimo proceso.
Kaip teigia LLNL pagrindinis tyrėjas Danas Faissolis, veiksmingas antikūnas turi daugybę vietų aminorūgščių sekoje, kurios sąveikauja su SARS-CoV-2 baltymu, o tai reiškia, kad komanda turėjo daugybę vietų, kad galėtų pasiūlyti mutacijas, kad būtų galima prisijungti.
„Mūsų privalomas prognozes lemia pažangi struktūrinė bioinformatika ir didelio masto molekulinis modeliavimas, leidžiantis optimizuoti daug daugiau antigenų taikinių nei tiesiogiai laboratoriniai vertinimai“, – sakė Faissol. „Šiame darbe projektavimo erdvė buvo 1017 galimybių – tai nėra begalinė, bet per daug, kad būtų galima įvertinti net naudojant galingiausius pasaulyje superkompiuterius.
„Kalbant apie kontekstą, Powerball loterijos galimybių erdvė yra daugiau kaip 108. Mums nepasiseks, tikėdamiesi, kad pasiseks. Negalite „sukurti“ savo loterijos numerių, kad laimėtumėte, bet dabar galite perdaryti antikūną, kad atsigautumėte nuo viruso pabėgimo.
Kai LLNL komanda parengė galimų antikūnų kandidatų sąrašą, LLNL ir Vanderbilto biologai susintetino, pagamino, išgrynino, patikrino ir apibūdino dizainus, kad nustatytų, ar pagerėjo surišimas. Po to, kai buvo pagaminti iš naujo sukurti antikūnai realaus pasaulio tyrimams, LLNL ir Vanderbilt komandos greitai įvertino 376 antikūnų kandidatus, kad jie galėtų prisijungti prie kelių susirūpinimą keliančių variantų.
Greitas atrankos pajėgumas LLNL buvo įmanomas per susijusį Laboratory Directed Research and Development (LDRD) projektą, skirtą padėti sukurti monokloninius SARS-CoV-2 antikūnus.
„Mes galėjome atlikti savo darbą daug greičiau ir tiksliau nei ankstesni bandymai, naudodami tik nedidelį kiekį baltymų”, – sakė biomedicinos mokslininkė Kathryn Arrildt, pagrindinė projekto eksperimentinio vertinimo etapo tyrėja. „Visi komandos nariai džiaugėsi galėdami tai dirbti.
Vėliau Vašingtono universitetas patvirtino geriausių kandidatų potencialą autentiškais neutralizacijos tyrimais ir in vivo tyrimais. Viršutinio antikūno struktūrinis apibūdinimas, atliktas Vanderbilte, patvirtino, kad numatoma struktūra atitiko LLNL komandos prognozes.
„SARS-CoV-2 yra sudėtingas mikrobų taikinys, nes viruso seka keičiasi taip greitai, kad susiduriame su poreikiu atnaujinti antikūnų terapiją, kuri mums taip gerai pasitarnavo pandemijos pradžioje“, – sakė Vanderbilto vakcinų centro direktorius Jamesas. Crowe.
„Šiame bendradarbiavimo tinkle atliktas darbas greitai pasiekė istorinį superkompiuterių išteklių ir patirties panaudojimą, kad būtų atnaujintas svarbus terapinis modelis. Akivaizdu, kad tai yra naujas metodas, kaip ateityje nuolat atnaujinti būsimus antikūnų vaistus nuo labai kintamų virusai“.
Faissolis pridūrė, kad „didžiulis GUIDE pranašumas yra tai, kad jis taip pat leidžia prevenciškai optimizuoti antikūnus, kad būtų padidintas atsparumas galimam viruso pabėgimui ateityje, prailginant kliniškai naudingo gydymo trukmę“.