Beveik pusė visų naujų vaistų nuo vėžio, kuriuos per pastarąjį ketvirtį amžiaus patvirtino JAV maisto ir vaistų administracija (FDA), gavo tokį patvirtinimą, atsižvelgiant į jų gebėjimą nukreipti genetinius pokyčius, skatinančius naviko augimą.
Medicinos onkologai naudoja informaciją apie genetines mutacijas, nustatytas navikuose, kad atitiktų pacientus, kuriems taikomas specifinis tikslus onkologinis gydymas – daugelis iš jų tapo standartinio gydymo dalimi. Klinikiniuose tyrimuose išbandoma daug daugiau tikslių onkologinių gydymo būdų.
Tačiau, deja, ne visi pacientai gavo vienodą naudą iš šių molekulinių piršlybų. Remiantis nauju „Memorial Sloan Kettering Cancer Center“ (MSK) tyrimu, europiečių protėvių pacientai labiau linkę rasti naujausių gydymo būdų nei kitų protėvių pacientai. Tyrimas buvo paskelbtas 2025 m. sausio 9 d JAMA onkologija.
„Mūsų išvados yra labai susirūpinusios“, – sako MSK skaičiavimo biologė Kanika Arora, MS, pagrindinė šio straipsnio autorė. „Mūsų tyrimai parodė, kad ypač per pastaruosius penkerius metus, kai buvo patvirtintas didžiausias tikslios onkologinės terapijos skaičius, Afrikos protėvių pacientai turėjo daug mažiau naudos iš šių vaistų, palyginti su Europos protėvių pacientais.
„Šios išvados rodo tendenciją, kuri gali padidinti esamus vėžio baigčių skirtumus, turinčius įtakos juodaodžiams amerikiečiams ir kitoms mažumų populiacijoms“, – priduria MSK molekulinės genetikos mokslų daktarė Debyani Chakravarty, naujojo tyrimo vyresnioji autorė.
(Pastaba: terminas „protėviai“ reiškia asmens genetinę kilmę ir biologiją, o ne fizines jo rasės ypatybes arba kultūrinį etninės kilmės identifikavimą.)
Kodėl Europos protėvių žmonės turi daugiau FDA patvirtintų tikslių onkologinių vėžio gydymo galimybių
Norint atrasti DNR pokyčius arba biomarkerius, kurie prognozuoja, kaip gerai auglys reaguos į tam tikrą vaistą, mokslininkams reikia duomenų apie DNR sekos nustatymą iš daugelio pacientų navikų mėginių. Istoriškai duomenys iš daugelio akademinių medicinos centrų, įskaitant MSK, buvo sujungti. Šios pastangos apima gerai žinomus projektus, tokius kaip vėžio genomo atlasas (TCGA) ir AACR projektas GENIE.
„Daugiau nei 80 % mėginių, įtrauktų į šiuos sujungtus duomenų rinkinius, yra iš baltųjų pacientų, kurie patys pranešė, daugiausia iš Europos protėvių, nes tai yra pacientai, kurie istoriškai labiausiai tikėjosi ir dažnai daugiausia galėjo dalyvauti klinikiniuose tyrimuose“, – sakė dr. Chakravarty sako.
„Tai reiškia, kad biologinių žymenų atradimas ir vėlesnės pastangos sukurti molekuliniu požiūriu suderintus vaistus yra pagrįsti pacientų, kurių didžioji dalis yra Europos protėviai, duomenimis.
Šiame tyrime MSK komanda nusprendė paklausti, ar visų genetinių protėvių pacientai turi tokią pačią tikimybę, kad jie bus suderinti su FDA patvirtintu tiksliu onkologiniu vaistu, remiantis jų navikuose esančiais biomarkeriais.
„Mes radome atsakymą „ne“, – sako daktaras Chakravarty.
Vėžio ir naviko genetika skiriasi priklausomai nuo paciento protėvių
Mokslininkai mokosi, kad žmogaus protėviai yra susiję su jų genų, įskaitant genus, skatinančius vėžio formavimąsi ir augimą, skirtumais. Be to, kai kurie vėžio tipai dažniau pasitaiko žmonėms, turintiems tam tikrų protėvių.
Pavyzdžiui:
- Afrikiečių kilmės žmonės dažniau serga daugybine mieloma, prostatos vėžiu, trigubai neigiamu krūties vėžiu ir gimdos (endometriumo) vėžiu.
- Rytų Azijos protėvių žmonės dažniau serga skrandžio (skrandžio) vėžiu ir tam tikrais galvos bei kaklo vėžiu.
Kaip mokslininkai atskleidė skirtumus tarp turimų tikslinių vaistų nuo vėžio
Siekiant giliau pažvelgti į ryšius tarp protėvių ir pacientams prieinamo tikslaus onkologinio gydymo, tyrime buvo apžvelgti 59 433 pacientų, kurių navikai buvo tiriami naudojant MSK-IMPACT nuo 2014 m. sausio mėn. iki 2022 m. gruodžio mėn., duomenys. MSK-IMPACT ieško vėžio. – sukelia mutacijas 505 su vėžiu susijusiuose genuose. Pacientų vardai ir kita identifikuojanti informacija buvo pašalinti siekiant apsaugoti konfidencialumą.
Kiekvieno paciento DNR buvo analizuojama, siekiant nustatyti „genetiškai numanomą kilmę“. Tyrėjai ieškojo nedidelių genetinių variacijų, vadinamų vieno nukleotido polimorfizmais (SNP, tariamais „snipsais“), kurie perduodami iš tėvų ir skiriasi įvairiose populiacijose. Remiantis šiais skirtumais, buvo apskaičiuota skirtingų protėvių grupių genetinio fono dalis, o pacientai buvo priskirti grupei, kuri sudarė mažiausiai 80% jų genetinės sudėties.
Tyrėjai nustatė, kad maždaug trys ketvirtadaliai pacientų, kuriems buvo atliktas MSK-IMPACT tyrimas, buvo kilę iš Europos, palyginti su mažesniais procentais, kurių protėviai buvo iš Rytų Azijos, Pietų Azijos ir Afrikos.
Į tyrimą nebuvo įtraukti pacientai, kurių protėviai buvo mišrūs (apie 11% mėginių), kurių daugelis prisistatė esantys ispanai / lotynai arba juodaodžiai / afroamerikiečiai. Taip yra todėl, kad šie asmenys dažnai turi Europos, čiabuvių ir (arba) Afrikos protėvių mišinį ir nė vienas protėvis nėra dominuojantis.
Dramatiškas gydymo skirtumas tarp protėvių grupių laikui bėgant
Tyrimo metu buvo tiriama, kaip tikėtina, kad per 25 metus (1998–2023 m.) pacientams bus skiriami FDA patvirtinti tikslūs onkologiniai vaistai, per kuriuos vis daugiau vaistų gavo biologiniais žymenimis pagrįstus FDA patvirtinimus. Komanda naudojo OncoKB, MSK sukurtą, FDA pripažintą duomenų bazę, kurioje yra šimtai įvairių vėžio tipų biologinių žymenų, taip pat informacija apie tikslius onkologinius vaistus, atitinkančius kiekvieną iš šių skirtingų vėžio tipų biologinių žymenų.
Tyrėjai išsiaiškino, kad nuo 2012 iki 2023 m., kai didžiausias vaistų skaičius gavo FDA patvirtinimą, tikimybė, kad jie bus suderinti su FDA patvirtintu vaistu, padidėjo įvairiais laipsniais. Tai buvo tiesa net įvertinus vėžio tipo, amžiaus ir lyties skirtumus.
Per tą laiką tikimybė gauti individualizuotą vaistą padidėjo maždaug:
- 9,1 karto europinės kilmės pacientams
- 8,5 karto pacientams, kilusiems iš Rytų Azijos
- 6,8 karto pacientams, kilusiems iš Pietų Azijos
- 6 kartus afrikietiškų protėvių pacientams
„Pirmaisiais tikslios onkologijos terapijos metais reikšmingų skirtumų tarp protėvių grupių nebuvo“, – sako Arora. „Tačiau patvirtinus daugiau vaistų, skirtumai išaugo.
Skirtingoms populiacijoms prieinamų naujų vaistų nuo vėžio skirtumų pavyzdžiai
Yra keletas konkrečių narkotikų tipų pavyzdžių, kurie gali padėti paaiškinti šiuos skirtumus.
Kai vaistai, nukreipti į EGFR mutacijas sergant plaučių vėžiu, tapo plačiai prieinami, nes Rytų ir Pietų Azijos protėvių pacientai dažniau galėjo gauti suderintus tikslius onkologinius vaistus, nes jiems buvo didesnė tikimybė turėti tas mutacijas.
Europiečių protėvių pacientai dažniau vartoja imuninės sistemos kontrolės taško inhibitorių pembrolizumabą (Keytruda). Taip yra todėl, kad šie pacientai labiau nei kitų protėvių turi molekulinį požymį, vadinamą didele naviko mutacijų našta (TMB-H), esant solidiems navikams.
Visai neseniai buvo patvirtinti keli vaistai, skirti gydyti pacientus, sergančius plaučių ir gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, turinčius tam tikrą naviko mutaciją, vadinamą KRAS-G12C. Tačiau afrikietiškų protėvių pacientai, sergantys gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, dažniau turi skirtingas KRAS mutacijas, prieš kurias dabartiniai FDA patvirtinti vaistai yra daug mažiau veiksmingi, jei iš viso yra veiksmingi.
Sprendimas, kaip panaikinti vaistų skirtumų atotrūkį
Šių rūšių genetinių skirtumų supratimas yra vienas iš sprendimų, kaip panaikinti skirtingų protėvių žmonių vėžio baigčių atotrūkį.
„Žinome, kad vėžio skirtumų yra daug priežasčių, įskaitant socialinio ir ekonominio statuso skirtumus ir su tuo susijusius priežiūros prieinamumo skirtumus“, – sako daktaras Chakravarty.
„Vienas iš būdų, kaip galime pradėti spręsti šias problemas, yra suprasti ir palengvinti klinikinių tyrimų prieinamumą žemesnės socialinės ir ekonominės padėties pacientams. Taip pat turime mokytis iš skirtingų ir nepakankamai atstovaujamų pacientų, kaip istoriškai mokėmės iš Europos protėvių pacientų. , vadovauti kuriant naujesnius tikslinius vaistus.
MSK deda keletą pastangų, kad padidintų klinikinių tyrimų įvairovę, įskaitant partnerystę su NYC Health + Hospitals, kurios pasiekia žmonių grupes, kurios istoriškai buvo mažiau linkusios dalyvauti klinikiniuose tyrimuose.