Kodėl astma, širdies priepuoliai ir daugelis kitų sveikatos sutrikimų dažniausiai užklumpa ankstyvą rytą? Vieną galimą šio paslaptingo reiškinio paaiškinimą atrado Weizmanno mokslo instituto Biomolekulinių mokslų skyriaus profesoriaus Gado Ašerio laboratorijos mokslininkai.
Tyrime, paskelbtame m Ląstelių metabolizmasmokslininkai išsiaiškino, kad pagrindinis mūsų cirkadinio laikrodžio komponentas – 24 valandų vidinis molekulinis laikrodis, kuris tiksi kiekvienoje ląstelėje – taip pat reguliuoja organizmo reakciją į deguonies trūkumą. Šis komponentas, kuris keičiasi dieną ir naktį, gali turėti įtakos ligų, kurioms įtakos turi organizmo deguonies ciklas, protrūkių laikui.
Mūsų, kaip kvėpuojančių būtybių, gebėjimas jausti ir reaguoti į deguonies trūkumą mums yra toks pat svarbus kaip ir oras, kuriuo kvėpuojame. 2019 m. Nobelio fiziologijos ar medicinos premija buvo skirta trims mokslininkams, atradusiems hipoksijos sukeliamą faktorių 1-alfa (HIF-1α), pagrindinį baltymą, lemiantį, kaip kiekviena ląstelė reaguoja į deguonies trūkumą.
Kol yra daug deguonies, baltymas išlieka nestabilus ir greitai skyla; tačiau kai trūksta deguonies, jis stabilizuojasi, kaupiasi ir patenka į ląstelių branduolius, kur aktyvuoja daugybę genų, gyvybiškai svarbių reaguojant į deguonies trūkumą.
Tačiau pasirodo, kad HIF-1α nėra vienintelis pagrindinis žaidėjas. Naujajame Ašerio laboratorijoje atliktame tyrime, kuriam vadovavo doktorantas Vaishnavi Dandavate ir dr. Nityanand Bolshette, komanda išsiaiškino, kad BMAL1 baltymas, pagrindinis mūsų cirkadinio laikrodžio komponentas, taip pat vaidina svarbų vaidmenį organizmo reakcijoje į deguonies trūkumą. yra būtinas HIF-1α baltymo stabilizavimui ir aktyvavimui.
Be to, tyrimas taip pat rodo, kad BMAL1 yra daugiau nei tik „pastiprinimas“ ir kad jis atlieka vaidmenį, nepriklausomą nuo HIF-1α, suaktyvindamas organizmo planą, kaip susidoroti su deguonies trūkumu. Šios naujos išvados gali paaiškinti, kodėl dienos ir nakties eigoje keičiasi organizmo reakcija į deguonies trūkumą ir susidorojimas su įvairiomis sveikatos būklėmis.
Dienos baltymai, naktiniai baltymai
Tyrėjai iš Ašerio laboratorijos, kuri daugelį metų tyrė ryšį tarp metabolizmo ir cirkadinio laikrodžio, anksčiau buvo išsiaiškinę, kad kepenų audinys skirtingai reaguoja į deguonies trūkumą skirtingu paros metu.
Siekdami gilinti supratimą apie ryšį tarp deguonies, kepenų audinio ir cirkadinių laikrodžių, jie sukūrė tris genetiškai modifikuotų pelių grupes, kurios savo kepenų audinyje negalėjo gaminti nei vieno, nei abiejų aukščiau paminėtų baltymų: Pirmoji grupė negamino. HIF-1α, baltymas, reguliuojantis atsaką į deguonies trūkumą; antroji grupė nesukūrė BMAL1, pagrindinio cirkadinio laikrodžio komponento; o trečiasis negamino nei vieno, nei kito.
Tada mokslininkai ištyrė, kas atsitiko kiekvienai grupei, kai sumažėjo deguonies lygis. Jie nustatė, kad nesant BMAL1, HIF-1α baltymas nesikaupė, kaip tai daroma normaliai reaguojant į deguonies trūkumą. Be to, jie išsiaiškino, kad šie du baltymai – atskirai ir kartu – iš esmės yra atsakingi už genetinio atsako, reikalingo deguonies trūkumui spręsti, aktyvavimą.
„Mūsų atrastas mechanizmas, jungiantis abu baltymus, tikriausiai yra pagrindinis mechanizmas, kuriuo žinduoliai susidoroja su deguonies trūkumu“, – sako Asher. „Šios ir kitos išvados padėjo mums suprasti, kad cirkadinis laikrodis ne tik reaguoja į deguonies trūkumą, kaip jau buvo žinoma, bet ir iš tikrųjų suaktyvina organizmo mechanizmą, susijusį su deguonies trūkumu.”
Mokslininkai buvo ypač nustebinti sužinoję, kad, skirtingai nei kontrolinės grupės pelių ir tų, kurių kepenų audinys nesugebėjo gaminti vieno iš baltymų, nei HIF-1α, nei BMAL1, pelių, kurioms trūko abiejų šių baltymų, išgyvenamumas buvo labai mažas. deguonies trūkumo sąlygos priklausomai nuo laiko: jų mirtingumas buvo didelis tamsiuoju paros metu, bet ne identiškomis sąlygomis šviesiu paros metu. Šie rezultatai rodo, kad HIF-1α ir BMAL1 derinys vaidina svarbų, nuo laiko priklausomą vaidmenį sprendžiant deguonies trūkumo problemą.
„Mes žinome, kad BMAL1 keičiasi natūralaus cirkadinio ciklo eigoje, o tai gali paaiškinti, kodėl mirtingumas skiriasi visą dieną ir galbūt taip pat kodėl su deguonies trūkumu susijusios ligos priklauso nuo laiko”, – sako Asher.
Kitas tyrimo etapas buvo išsiaiškinti mirties priežastį tų pelių, kurios buvo genetiškai modifikuotos taip, kad kepenyse negamytų nė vieno iš dviejų baltymų. Tyrėjai nustebo atradę tik nedidelį audinio pažeidimą, kurio nepakako mirtingumui paaiškinti.
Jie taip pat nustatė, kad šių pelių deguonies kiekis kraujyje buvo mažas, net prieš jas patyrus deguonies trūkumo sąlygomis. Šios išvados leido įtarti, kad mirties priežastis buvo susijusi su plaučių gebėjimo absorbuoti deguonį pažeidimu, o ne su kepenų reakcija į deguonies trūkumą.
Daugeliui žmonių, sergančių įvairaus sunkumo kepenų ligomis, taip pat išsivysto patologinė būklė, vadinama hepatopulmoniniu sindromu, kai išsiplečia plaučių kraujagyslės, dėl to paspartėja kraujotaka plaučiuose, dėl ko sumažėja gebėjimas įsisavinti deguonį.
Tyrėjai atrado tą patį reiškinį pelėms, kurių kepenyse trūksta ir HIF-1α, ir BMAL1. Šios pelės dabar yra naudojamos kaip pirmasis tokio pobūdžio genetinių hepatopulmoninio sindromo tyrimų modelis, atliekant tyrimus, kurie gali atskleisti šios būklės mechanizmus.
„Nustatėme padidėjusį azoto oksido gamybą plaučiuose, dėl kurio išsiplečia kraujagyslės. Dėl to kraujas plaučiais teka daug greičiau ir neefektyviai tiekia deguonį”, – priduria Ašeris. „Mes vis dar nežinome, per kokius mechanizmus kepenų pažeidimas paveikia plaučių funkciją, tačiau pradiniai mūsų genetinio pelės modelio atradimai rodo įdomią baltymų grupę, kuri galėtų būti kepenų ir plaučių ryšio dalis.
„Pelėms, kurioms išsivystė hepatopulmoninis sindromas, šis ryšys buvo sutrikdytas. Jei šie baltymai taip pat gaminami žmonėms ir iš tikrųjų yra susiję su sindromu, jie gali būti būsimos terapijos tikslas.”