Ketoniniai kūnai, kuriuos organizmas gamina tam, kad nevalgius būtų kuro, vaidina ne tik energijos gamybą, bet ir reguliuoja ląstelių procesus ir senėjimo mechanizmus. Buck instituto tyrimai rodo, kad ketoninius kūnus geriausiai galima suprasti kaip galingus signalinius metabolitus, turinčius įtakos smegenų funkcijai senstant ir Alzheimerio ligai.
Naujas tyrimas rodo, kad ketoniniai kūnai ir panašūs metabolitai turi didelį poveikį proteomų ir baltymų kokybės kontrolei smegenyse.
Publikuojama Ląstelių cheminė biologija, Buck instituto mokslininkai, dirbdami su Alzheimerio ligos ir senėjimo bei nematodo C. elegans pelių modeliais, atskleidė, kad ketoninis kūnas β-hidroksibutiratas tiesiogiai sąveikauja su netinkamai susilanksčiusiais baltymais, keičia jų tirpumą ir struktūrą, todėl jie gali būti pašalinti iš smegenų per autofagijos procesas.
Ankstesni tyrimai parodė, kad ketoninių kūnų didinimas dieta, mankšta ir maisto papildais gali būti naudingas tiek graužikų, tiek žmonių smegenų sveikatai ir pažinimui.
Vyresnysis autorius Johnas Newmanas, MD, Ph.D., Bucko docentas, teigia, kad daugelis teigė, kad ketonų kūno pagerėjimus lėmė padidėjusi energija smegenims arba smegenų uždegimo sumažėjimas, o pranešta apie amiloidinių plokštelių pagerėjimą. pelės modeliuose yra netiesioginis šalutinis produktas.
„Dabar žinome, kad tai dar ne visa istorija“, – sakė jis. „Ketonų kūnai tiesiogiai sąveikauja su pažeistais ir netinkamai susilanksčiusiais baltymais, todėl jie netirpūs, todėl juos galima ištraukti iš ląstelės ir perdirbti.”
Pripažindamas, kad kiti mechanizmai, tokie kaip energijos tiekimas, taip pat yra svarbūs smegenų sveikatai, Newmanas šį atradimą vadina nauja biologija.
„Tai naujas ryšys tarp medžiagų apykaitos apskritai, ketoninių kūnų ir senėjimo“, – sakė jis. „Tiesiogiai susieti ląstelės metabolinės būklės pokyčius su proteomo pokyčiais yra tikrai įdomu.”
Pažymėdamas, kad ketonų kūnais lengva manipuliuoti eksperimentiškai ir terapiškai, Newman priduria: „Tai gali būti galingas būdas padėti visame pasaulyje išvalyti pažeistus baltymus. Mes tik subraižome paviršių, kaip tai galėtų būti pritaikyta smegenų senėjimui ir neurodegeneraciniams procesams. liga“.
Be to, kad buvo tiriamas kintantis baltymų tirpumas ir struktūra mėgintuvėliuose, projekte taip pat buvo maitinamos pelės ketono esteriu, siekiant patvirtinti, kad mėgintuvėlio rezultatai buvo atkurti smegenyse. Pelėms gydymas ketonų esteriais sukėlė netirpių baltymų klirensą, o ne patologinį agregaciją.
Darbe taip pat pabrėžiama „Buck“ bendradarbiavimo aplinkos galia. Schilling laboratorija sukūrė išsamius proteomo pločio tirpumo žemėlapius tiek iš mėgintuvėlio, tiek iš eksperimentų su pele.
Siekdama patikrinti, ar ketoninių kūnų sukelti tirpumo pokyčiai padėjo pagerinti patologinės agregacijos modelius, Lithgow laboratorija ketoniniais kūnais maitino mažyčius nematodų kirminus, kurie buvo genetiškai modifikuoti, kad išreikštų žmogaus beta amiloido, sukeliančio amiloidines plokšteles, ekvivalentą.
„Amiloidas beta veikia raumenis ir paralyžiuoja kirminus“, – sako mokslų daktaras Sidharthas Madhavanas. kandidatas ir pagrindinis tyrimo autorius. „Kai buvo gydomi ketoniniais kūnais, gyvūnai atgavo gebėjimą plaukti. Buvo tikrai įdomu matyti tokį dramatišką poveikį visam gyvūnui.”
Madhavanas dabar aiškinasi, ar ketoniniai kūnai ir susiję metabolitai turi panašų poveikį už smegenų ribų, pavyzdžiui, žarnyne. Kitas svarbus žingsnis bus išbandyti šį naują baltymų kokybės kontrolės mechanizmą žmonėms, kad būtų lengviau nustatyti, kaip jį geriausiai pritaikyti terapijoje, priduria jis.
Newmanas teigia, kad tyrimas pabrėžia naują baltymų kokybės kontrolės metabolinio reguliavimo formą. „Tai ne tik ketoniniai kūnai“, – sakė jis.
„Mes išbandėme panašius metabolitus mėgintuvėliuose ir krūva jų turėjo panašų poveikį. Kai kuriais atvejais jie veikė geriau nei β-hidroksibutiratas. Gražu įsivaizduoti, kad keičiantis metabolizmui atsiranda ši molekulių simfonija, bendradarbiaujanti kartu gerinant smegenų veiklą.”