Vykdydamas išsamų metodą, derinant transkriptominį profiliavimą, histologinę analizę ir funkcinį patvirtinimą organoidų ir gyvūnų modeliuose, tyrimų komanda, kuriai vadovauja docentas Yoshinori Yoshida, ir docentas Shunsuke Funakoshi nustatė fibroblastų augimo faktoriaus receptą 1 (FGFR1) kaip pagrindinį terapinį taikinį širdies fibrozei (DCFR1).
DCM yra pagrindinė širdies nepakankamumo priežastis, kuriai būdingas skilvelių išsiplėtimas ir sutrikęs susitraukimas. Širdies fibrozė sustiprina ligos progresavimą, pakeisdama funkcinį miokardą standžiu, nekontraktišku audiniu, tačiau tikslinį gydymą tebėra nedaug. Norėdami tai išspręsti, tyrėjai išanalizavo miokardo biopsijas iš 58 DCM sergančių pacientų, integruodami RNR sekos duomenis su AI asistentais histologine analize. Taikydami šį metodą, jie nustatė kelis genus, įskaitant MMP2, FGFR1, HRH2 ir VIM, kurie stipriai koreliavo su fibrozės sunkumu.
Šių genų terapiniams taikiniams nustatyti, jie naudojo žmogaus IPS ląstelių gautą širdies organoido fibrozės modelį. Vykdydami šį metodą, jie nustatė, kad AZD4547, selektyvaus FGFR1 inhibitoriaus, vartojimas žymiai slopino širdies fibrozę. Jie taip pat išbandė AZD4547 poveikį pelių širdies sužalojimo modelyje.
Pažymėtina, kad gydymas slopino su fibroze susijusią genų ekspresiją ir sumažino tarpląstelinės matricos nusėdimą tiek in vitro, tiek in vivo fibrozės modeliuose. Pelėse AZD4547 pagerino širdies funkciją ir atvirkštinę fibroblastų aktyvaciją, kurią sukelia angiotenzino II ir fenilefrinas, ir tai rodo jo, kaip terapinio fibrozinės širdies ligos, terapinį agentą.
Vienos ląstelės RNR sekos nustatymas taip pat atskleidė, kad FGFR1 slopinimas sumažino profibrozinį FGF signalizaciją tarp kardiomiocitų ir fibroblastų, tuo pačiu padidindamas NPR1 signalizaciją-kelią, susijusį su kardioprotekcija. Tiksliau, AZD4547 padidino NPPA ir NPPB raišką kardiomiocituose, rodančiuose dvigubą antifibrotinį ir kardioprotekcinį poveikį.
Be to, šiuos molekulinius pokyčius lydėjo fibroblastų populiacijų pokytis link labiau ramybės fenotipo ir padidėjus metaboliškai optimizuotų kardiomiocitų, palaikančių stebėtą funkcinę naudą. Pažymėtina, kad tyrimas taip pat parodė, kad FGFR1 aktyvacija pirmiausia yra lokalizuota stromos ląstelėms, o ne kardiomiocitams, sustiprinant jo vaidmenį skatinant fibrozinį rekonstravimą.
Skirtingai nuo ankstesnių tyrimų, kurie rėmėsi tik transkriptominiu profiliavimu, šis darbas integruoja automatizuotą histologinę analizę ir funkcinį patvirtinimą, siūlantį išsamesnį fibrozės mechanizmų ir terapinių atsakų vaizdą. Atsižvelgiant į FGFR1 vaidmenį atliekant fibrozinį rekonstravimą, jo slopinimas gali turėti terapinį potencialą ne tik DCM, bet ir kitoms širdies nepakankamumo formoms, kurioms būdinga per didelė fibrozė.
Šiame tyrime naudojama integracinė metodika – klinikinės biopsijos duomenys, transkriptominė analizė, histologinis kiekybinis įvertinimas ir pažengę in vitro ir in vivo modeliai – įgalino FGFR1 kaip perspektyvaus terapinio taikinio identifikavimą ir patvirtinimą. Šis daugialypis požiūris ne tik sustiprina biologinę išvadų svarbą, bet ir suteikia galimybę būsimiems vaistų kūrimui kurti.
Be to, išvados nustato FGFR1 slopinimą kaip įtikinamą širdies fibrozės gydymo ir DCM rezultatų gerinimo strategiją. Ateityje klinikinis vertimas gali apimti pacientų stratifikavimą, pagrįstą FGFR1 aktyvumu, arba FGFR1 inhibitorių derinimas su esamu širdies nepakankamumo terapija, siekiant padidinti veiksmingumą.
Darbas paskelbtas žurnale JACC: Pagrindinis vertimo mokslas.