Baylor College of Medicine ir bendradarbiaujančių institucijų atliktas tyrimas atskleidžia molekulinius įvykius, sukeliančius V tipo osteogenesis imperfecta – trapių kaulų ligos formą, kurią sukelia IFITM5 geno mutacija.
Mutacija blokuoja normalų kaulų kamieninių ląstelių vystymąsi į subrendusias ląsteles, kurios formuotų sveikus kaulus. Vietoj to, dėl mutacijos susidaro ypač trapūs kaulai. Vaikams, sergantiems šiuo sutrikimu, kartojasi lūžiai, kaulų deformacijos, lėtiniai skausmai ir kitos komplikacijos. Išvados, paskelbtos m The Klinikinių tyrimų žurnalassiūlo naujas galimybes kurti šios, bet negydomos būklės gydymo būdus.
„Trapių kaulų ligos, dar žinomos kaip osteogenesis imperfecta (OI), yra grupė retų ligų, pažeidžiančių jungiamąjį audinį – tokius audinius kaip kaulai, kurie palaiko ir apsaugo kitus kūno audinius“, – sakė katedros profesorius dr. Brendanas Lee. ir Robertas ir Janice McNair, paskirti Baylor molekulinės ir žmogaus genetikos katedra. Jis taip pat yra Baylor's Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center ir Teksaso vaikų ligoninės narys. „Dauguma OI tipų atsiranda dėl genų mutacijų, kurios sutrikdo kolageno sintezę arba apdorojimą, bet ne V tipo OI.”
„V tipo OI yra unikalus, nes visi pacientai turi lygiai tokią pačią IFITM5 geno mutaciją, susijusią su šia būkle“, – sakė pirmasis darbo autorius dr. Ronit Marom, Baylor and Texas Children's molekulinės ir žmogaus genetikos docentas. „Ši mutacija sukelia ilgesnio IFITM5 baltymo gamybą; tačiau šio baltymo biologinė funkcija kauluose ir kodėl ši mutacija sukelia OI nebuvo gerai suprantama.”
Tyrėjai sukūrė V tipo OI gyvūnų modelį, genetiškai modifikuojant peles, kad išreikštų mutantinį geną tam tikrais kaulų vystymosi etapais. Genetiškai modifikuotos pelės apibendrino daugumą žmogaus būklės ypatybių, todėl buvo galima analizuoti pagrindinius molekulinius mechanizmus.
Komanda išsiaiškino, kad IFITM5 mutacija veikia kaulų kamieninių ląstelių lygmeniu, pakeisdama įprastą procesą, dėl kurio susidaro kaulai. „Kaulų kamieninės ląstelės pirmauja formuojant skeletą vystymosi metu ir gydant kaulą po lūžio – pirmiausia jos sukuria kremzlę, kuri vėliau virsta kaulu“, – sakė Lee.
IFITM5 mutacija pelėse sutrikdo šį procesą. Vietoj to, kad progresuotų iš kremzlės į kaulą, progenitorinės ląstelės sudaro peraugusius kremzlės nuospaudas ten, kur turėtų būti naujas kaulas.
„Mūsų išvados padeda paaiškinti, ką matome pacientams, sergantiems V tipo OI. Jų kaulai ne tik lengvai lūžta, bet kai kamieninės ląstelės bando juos išgydyti, vietoj kaulo susidaro didelės kremzlės nuospaudos”, – sakė Lee. „Atrodo, kad kamieninės ląstelės nebaigia darbo, jos patenka į kilpą, kad susidarytų kremzlė, o ne subręstų į kaulus.”
„Iki šiol OI laikėme nenormalaus kaulų vystymosi rezultatu. Buvo įdomu sužinoti, kad V tipo OI iš tikrųjų yra nenormalios bendros kamieninės ląstelės diferenciacijos rezultatas, dėl kurio atsiranda disbalansas tiek kremzlės, tiek kaulų vystymuisi. “ – pasakė Maromas.
Komanda taip pat nustatė du pagrindinius molekulinius žaidėjus, sukeliančius šį kaulų brendimo defektą.
„ERK / MAP kinazės signalizacijos kelias ir transkripcijos faktorius SOX9 buvo žymiai padidėjęs“, – sakė Maromas. „Įdomu tai, kad kai farmakologiniais ar genetiniais metodais inaktyvavome ERK/MAP kinazės signalizaciją arba SOX9, mutantų modeliuose galėjome atkurti normalų kaulų vystymąsi. Šie radiniai ne tik informuoja apie V tipo OI mechanizmą, bet ir palengvins būsimų šios būklės gydymo būdų kūrimas“.
„Be to, faktas, kad visi pacientai, sergantys V tipo OI, turi tą pačią IFITM5 mutaciją, gali būti pranašumas genetinei terapijai, nukreiptai į mutavusį geną“, – sakė Lee. „Viena genų terapija, skirta IFITM5 mutacijai gydyti, tiktų visiems pacientams.”
Šis tyrimas yra dar vienas retų ligų tyrimų vertės pavyzdys gerinant įprastų ligų supratimą ir gydymą.
„Supratimas, kaip vyksta V tipo OI, suteikia naujų įžvalgų apie panašias, bet dažniau pasitaikančias skeleto ligas, tokias kaip osteoporozė, ir taip pat gali pagerinti gydymą”, – sakė Lee.