UC Davis visapusiame vėžio centre vieno mokslininko bemieges naktis lemia viruso ir šeimininko sąveikos paslaptys. Tyrėjas Yoshihiro Izumiya gilinasi į sudėtingą herpesvirusų pasaulį. Šie virusai dažnai neveikia metų metus, o tada pabunda, kad sužlugdytų savo šeimininkus, sukeldami sunkias ligas ir komplikacijas.
Herpesvirusai yra dažni patogenai, žinomi daugiau nei 100 tipų. Aštuoni pirmiausia paveikia žmones. Šie žmogaus herpeso virusai (HHV) apima lytiniu keliu plintančius herpes simplex virusus (1 ir 2 tipai), Epstein-Barr virusą ir Kapoši sarkoma susijusį herpesvirusą (KSHV).
Nors daugelis žmonių nešioja šiuos virusus to nežinodami, infekcijos gali likti paslėptos daugelį metų, kol staiga sukels rimtų sveikatos problemų.
„Sukelti ligas šeimininkui nėra protingas dalykas patogenams. Jie atkreipia dėmesį į savo buvimą ir sukelia šeimininko imuninės sistemos atsaką. Protingiausi virusai tiesiog užkrečia ir nesukelia šeimininko imuninių reakcijų”, – sakė Izumiya.
Izumiya yra Dermatologijos katedros profesorė ir vėžio centro personalo tyrinėtoja. Jo laboratorija tiria viruso ir šeimininko sąveiką, sutelkdama dėmesį į tai, kaip herpesvirusai pereina iš ramybės būsenos į aktyvų replikaciją, dažnai sukelia ligas.
Perjungimas iš ramybės būsenos į aktyvią replikacijos būseną
Viena iš Izumiya Lab tyrimų yra susijusi su Kapoši sarkomos herpes virusu. Šis virusas žinomas dėl savo ryšio su Kapoši sarkoma, odos vėžiu, ir su AIDS susijusia Castleman liga – reta liga, susijusia su padidėjusiais limfmazgiais.
Izumiya komanda stengiasi suprasti, kaip KSHV chromatinas, genetinė medžiaga, išlieka pasirengusi vėl suaktyvinti ir kaip ji suaktyvėja veikiant išoriniams dirgikliams. Tyrinėdami šiuos mechanizmus, jie tikisi sukurti gydymo būdus, kurie galėtų užkirsti kelią viruso aktyvavimui.
„Svarbiausia nustatyti su KSHV susijusių ligų terapinį metodą yra suprasti, kada ir kaip KSHV pradeda daugintis iš neveikiančių virusinių chromatinų“, – paaiškino Izumiya. „Mes stengiamės atskleisti šio pokyčio mechanizmus ir sutelkti dėmesį į tai, kaip šeimininko uždegimas palaiko KSHV replikaciją ir ligos vystymosi ciklus.”
Herpesvirusas užgrobia ląstelės mechanizmus
Herpesvirusas yra nepaprastai sudėtingas virusas. Jis negali pats daugintis už užkrėstų šeimininkų ląstelių ribų. Todėl jis išmoko valdyti kelių ląstelių mašinas.
Izumiya ir jo komanda tiria, kaip KSHV manipuliuoja ląstelės-šeimininkės funkcijomis. Tyrėjai rado specifinių virusinių baltymų, būtinų ląstelių išteklių užgrobimui.
KSHV užkrėstose ląstelėse virusas užgrobia ląstelės transkripcijos mechanizmą, kuris generuoja pasiuntinio RNR (mRNR). KSHV replikacija išjungia ląstelės-šeimininkės mRNR ekspresiją, nukreipdama ląstelių išteklius į viruso mRNR gamybą. Šis mechanizmas teikia pirmenybę viruso replikacijai.
Komanda taip pat ėmėsi „atvirkštinio užgrobimo“ strategijos ir nustatė nedidelį baltymų domeną, vadinamą VGN50. VGN50 kontroliuoja ląstelės transkripcijos procesus, kaip tai daro viruso baltymas.
„Kai virusas dauginasi, ląstelė nustoja augti. Virusas praktiškai perima transkripcijos aparatus”, – paaiškino Izumiya. „Paskolinę viruso užgrobimo mechanizmą su VGN50, galime sulėtinti ląstelių uždegiminius atsakus.
Neseniai Izumiya Lab paruošė dar vieną specialų peptidą, pavadintą VGN73. VGN73 taip pat skolinasi iš viruso baltymo mechanizmo, kad apribotų mRNR gamybą. Jų tyrimas buvo paskelbtas šiandien Ląstelių cheminė biologija.
Šie virusų ir šeimininkų sąveikos tyrimų projektai turi didelį poveikį vėžio tyrimams. Komanda išbandys mažą peptidą, identifikuotą iš KSHV baltymų sekos, kad sustabdytų vėžio ląstelių augimą. Izumiya sakė, kad virusų ir šeimininkų sąveikos tyrimai yra svarbūs ieškant naujų vaistų.
Herpes virusas, susijęs su neurologinėmis ligomis
Izumiya darbas neapsiriboja KSHV. Jo komanda taip pat tiria herpesvirusus 6A ir 6B, bendrai žinomus kaip HHV-6A/B. Šiais virusais žmonės užsikrečia nuo labai jauno amžiaus ir gali integruotis į žmogaus chromosomas. Viruso genomas integruojasi į lytines ląsteles ir gali pereiti iš vienos kartos į kitą.
„Ši paveldima HHV-6A/B forma aptinkama maždaug 1–2 % Europos ir JAV gyventojų. Visas viruso genomas tampa kiekvienos ląstelės chromosomos dalimi“, – sakė Izumiya.
„Klinikiniai stebėjimai rodo, kad paveldėtas chromosomų integruotas HHV-6 (iciHHV-6) yra susijęs su daugybe rimtų sveikatos problemų. Tai apima smegenų uždegimą, preeklampsiją nėštumo metu ir komplikacijas po kamieninių ląstelių transplantacijos.”
Dėl tinkamų audinių kultūros modelių trūkumo iciHHV-6 tyrimas yra sudėtingas. Štai kodėl Izumiya komanda kuria ląstelių modelius, naudodama indukuotas pluripotentines kamienines ląsteles, kurios gali tapti bet kokio tipo ląstelėmis organizme. Jie naudoja 32 iciHHV-6 pacientų mėginius ir generuoja kamienines ląsteles. Komanda planuoja diferencijuoti ląsteles į neuronus ir kraujo ląsteles, su kuriomis jie sužinos, kada, kur ir kaip iciHHV-6 pradeda daugintis.
Šis darbas yra bendradarbiaujant su Tetsushi Yoshikawa, Japonijos Fujita medicinos universiteto Pediatrijos katedros pirmininku. Tyrimą remia Nacionalinis alergijos ir infekcinių ligų institutas.
Izumiya tyrimai atveria kelią galimiems naujiems herpesvirusų ir vėžio gydymo būdams. Atskleidę herpeso viruso paslaptis, Izumiya ir jo komanda gali panaudoti genialias vieno patogeno strategijas kovai su kita liga. Jų darbas pabrėžia pagrindinių medicinos tyrimų svarbą.