Kaip mokslininkai, mes dažnai galvojame, kad suprantame virusą – jo struktūrą, jo triukus, tai, kaip jis juda per kūną. Bet kaskart mes suklupame ką nors netikėto – tai, kas visiškai keičia tai, kaip mes matome infekciją.
Aš praleidau metus tyrinėdamas virusų molekulinę taktiką – kaip jie įsiveržia, atkartoja ir labiausiai intriguojančiai, kaip jie išvengia mūsų imuninės sistemos. Kai kurios strategijos yra gerai dokumentuotos: antigeninis dreifas, glikano ekranas, imuninė slopinimas. Bet taip dažnai mes suklupame prie naujo mechanizmo, kuris iš naujo nustato mūsų supratimą apie viruso patogenezę.
Neseniai įvykęs radinys Prigimtis parodė, kad SARS-COV-2 smaigalio baltymas jungiasi su fibrinogenu, dėl kurio sukelia trombo uždegimas. Tai kelia esminį klausimą: kodėl virusui reikia prisijungti prie fibrinogeno? Ar ši sąveika gali suteikti viruso evoliucinį pranašumą? Ar tai gali būti širdies priepuolio atvejų priežastis?
Mūsų naujausiame tyrime, paskelbtame ACS farmakologija ir vertimo mokslasMes nustatėme, kad SARS-COV-2, virusas, sukeliantis Covidid-19, yra slaptas būdas išvengti imuninės sistemos. Jis jungiasi su fibrinogenu – pagrindiniu baltymu, susijusiu su kraujo krešėjimu, turinčiu stipresnį afinitetą nei antikūnai. Ši sąveika ne tik padeda virusui išvengti imuninių ląstelių, bet ir gali prisidėti prie pavojingų krešėjimo problemų, susijusių su sunkiais Covidid-19 atvejais. Šis atradimas galėtų pakeisti tai, kaip mes galvojame apie virusą ir tai, kaip mes jį elgiamės.
„Covid-19“, „Kraujo krešulių“ ir „Immune Escape“ paslaptis
Kai pirmą kartą atsirado „Covid-19“, dauguma žmonių sutelkė dėmesį į jo poveikį plaučiams. Tačiau netrukus gydytojai pradėjo pranešti apie ką nors neįprasto – daugelis kritiškai sergančių pacientų sirgo kraujo krešuliais, sukeldami insultus, širdies priepuolius ir organų nepakankamumą. Tai buvo keista, nes virusinės infekcijos paprastai nesukelia plačių krešėjimo problemų.
Mėnesius tyrėjai bandė suprasti, kodėl. Kai kurie manė, kad taip buvo dėl per didelio uždegimo, o kiti įtarė tiesioginį viruso žalą kraujagyslėms. Bet niekas neturėjo aiškaus atsakymo.
Būtent tada mes nusprendėme pažvelgti į fibrinogeną – vieną iš svarbiausių baltymų, susijusių su kraujo krešėjimu. Mūsų tyrimas atskleidė, kad γ grandinė parodo didesnį surišimo afinitetą NTD domenui, palyginti su neutralizuojančiais antikūnais, suteikdama ryškias įžvalgas ir rodo, kad virusas sukūrė mechanizmą, kad būtų galima jungitis su fibrinogenu, o ne neutralizuojančius antikūnus.
Fibrinogenas veikia kaip klijai, padedant trombocitams prilipti, kad prireikus susidarytų krešuliai. O kas, jei SARS-COV-2 būtų radęs būdą išnaudoti šią sistemą? Mes pasiūlėme dvigubos viruso imuniteto vengimo strategiją:
- Mutavus smaigalio baltymo receptorių surišimo domeną (RBD): virusas įveda smaigalio baltymo RBD regione mutacijas, kad išvengtų neutralizuojančių antikūnų, nukreiptų prieš jį.
- Fibrinogeno jungiantis prie smaigalio N-galo domeno (NTD): Norėdami apsaugoti labiau konservuotą NTD, virusas sąveikauja su fibrinogenu, apsaugodamas NTD regioną nuo antikūnų atpažinimo.
Ši dviguba SARS-COV-2 strategija padeda išlaikyti užkrečiamumą, tuo pačiu išvengant šeimininko imuniteto.
Imuniteto vengimo ir patogenezės padariniai
Virusai meistriškai naudoja šeimininkų sistemas. ŽIV slepiasi šeimininko ląstelėse; gripas dažnai muša jo paviršiaus baltymus; Ir dabar mes matome, kad SARS-COV-2 gali panaudoti fibrinogeną kaip molekulinę apsiaustą.
Žinoma, kad fibrinogenas sąveikauja su imuninėmis ląstelėmis, ypač neutrofilais ir makrofagais, per integrino receptorius. Surišdamas fibrinogeną, smaigalio baltymas gali trukdyti normaliai imuniniam signalizavimui, užkertant kelią veiksmingam viruso atpažinimui ir pašalinimui. Kai kuriems pacientams tai gali prisidėti prie ilgalaikio viruso išlikimo, dėl kurio atsiranda lėtinė ar sunki liga.
Be to, ši sąveika gali paaiškinti, kodėl kai kuriems COVID-19 pacientams pasireiškia sunkios uždegiminės ir krešėjimo komplikacijos. Jei „Spike-Fibrinogen“ rišamasis keičia krešėjimo dinamiką, tai gali būti varomoji veiksnys, lemiantis kritiniais atvejais. Supratimas su šiuo mechanizmu suteikia mums naują taikinį potencialiems terapinėms intervencijoms.
Laukiu: ką tai reiškia gydymui ir prevencijai
Mūsų išvados kelia svarbių klausimų: ar galime užkirsti kelią smaigalio ir fibrinogeno sąveikai, kad sumažintume ligos sunkumą? Ar fibrinogeno kiekis galėtų būti biomarkeris, numatantis Covid-19 komplikacijas? Ir, svarbiausia, ar šis mechanizmas vaidina svarbų vaidmenį kituose kylančiuose variantuose?
Viena iš galimų terapinių prospektų yra mažų molekulių arba monokloninių antikūnų, kurie sutrikdo spiks-fibrinogeno jungimąsi, kuria. Užkirsdami kelią šiai sąveikai, galbūt galime atkurti normalią imuninę funkciją ir sumažinti krešėjimo riziką sunkiems pacientams.
Be to, mūsų išvados pabrėžia poreikį žiūrėti ne tik į tradicinę receptorių sąveiką tiriant viruso imunitetą. Jei SARS-COV-2 gali manipuliuoti šeimininko baltymais, tokiais kaip fibrinogenas, kokios kitos molekulinės partnerystės lieka neatrastos? Šis tyrimas yra kaip žingsnis, skirtas gilesniam virusinių baltymų ir šeimininko imuninių veiksnių sąveikos tyrimams.
Asmeninė perspektyva
Moksliniai atradimai dažnai yra atkaklumo ir serendipumo derinys. Kai pradėjome šį tyrimą, mes neieškojome imuniteto vengimo mechanizmo – mes ieškojome fibrinogeno jungimosi priežasčių. Tačiau kai duomenys atsiskleidė, tapo aišku, kad mes atskleidėme ką nors didesnio.
Kaip skaičiavimo biologas, mane visada žavėjo nematytais molekuliniais dialogais tarp virusų ir ląstelių šeimininko. Tai, kad virusas gali išnaudoti pagrindinį krešėjimo baltymą, kad išvengtų imuninės sistemos aptikimo, yra stebėtina ir žeminanti. Tai priminimas, kad, nepaisant mūsų mokslinių pažangų, gamta vis dar turi paslapčių, laukiančių, kol bus neišskleista.
Išvada
Mūsų tyrimas apie „Spike-Fibrinogen“ sąveiką atskleidžia naują SARS-COV-2 imuninio pabėgimo strategiją, turinčią galimą poveikį ligos sunkumui ir gydymui. Surišdamas fibrinogeną, virusas ne tik sutrikdo normalų krešėjimą, bet ir išvengti imuninės priežiūros stebėjimo, prisidedant prie užsitęsusios infekcijos ir sunkių uždegiminių atsakų.
Suprantant šią molekulinę sąveiką, labai svarbu sukurti tikslinę terapiją. Toliau tiriant sudėtingą SARS-COV-2 ir imuninės sistemos kovą, vienas dalykas yra aiškus: virusas yra grėsmingas priešininkas, tačiau gilesne įžvalga galime sukurti strategijas, kaip kovoti su jo triukais.
Mokslas, esminis, yra apie nežinomybės atskleidimą. Šis atradimas yra tik vienas galvosūkio gabalas, tačiau jis priartina mus prie supratimo ir galiausiai nugalėjimo viruso, kuris pakeitė mūsų pasaulį.
Ši istorija yra „Science X“ dialogo dalis, kurioje tyrėjai gali pranešti apie savo paskelbtų tyrimų straipsnių išvadas. Apsilankykite šiame puslapyje, kad gautumėte informacijos apie „Science X“ dialogo langą ir kaip dalyvauti.
Dr Parth Sarthi Sen Gupta yra docentas Biosciences and Bioinžinerijos mokykloje, Dy Patil tarptautiniame universitete. Jis yra paskelbęs daugiau nei 50 tyrimų straipsnių ir knygų skyrių žinomuose tarpusavio apžvalginiuose žurnaluose. Jis yra skaičiavimo biologas, kuris kuria ir kuria terapiją nuo įvairių ligų. Jo tiriamąjį darbą su „Covid-19“ pabrėžė įvairios nacionalinės ir tarptautinės naujienų agentūros ir pripažintos pasaulio sveikatos organizacijos.