Prieš tai, kad aminorūgščių grandinė gali tapti aktyviu ir naudingu baltymu, jis turi būti apdorotas ir sulankstytas į tinkamą konformaciją. Didžioji šio apdorojimo dalis vyksta kiekvienos ląstelės endoplazminiame retikulume (ER).
Tačiau bet kokie baltymų homeostazės sutrikimai gali sukelti labai stresą ER, o kai ER priblokšti, saugos sistema, vadinama išskleista baltymų atsaku (UPR), sužadina sulėtinti baltymų sintezę ir leisti ER pasivyti. Jei laikino baltymų sintezės sulėtėjimo nepakanka norint atkurti normalią ER funkciją, UPR sukelia ląstelių mirtį.
Daugelio rūšių vėžinėse ląstelėse UPR atsakas keičiamas siekiant išvengti ląstelių mirties ir paskatinti negailestingą augimą, apibūdinantį piktybinį naviką. Šie pokyčiai leidžia vėžinėms ląstelėms toleruoti žemą deguonies ir žemos maistinių medžiagų aplinką navike ir toliau daugintis. Todėl vaistai ir terapija, nukreipta į UPR kelio dalis, gali būti veiksmingi nuo kelių rūšių vėžio atvejų.
Profesorė Sarah A. Holstein ir dr. Molly E. Muehlebach iš Nebraskos universiteto medicinos centro kruopščiai ištyrė, kaip UPR kelias susijęs su vėžio sukelta kaulų pažeidimais.
Jų apžvalgos dokumente, paskelbtame Kaulų tyrimaiKomanda ištyrė esamus tyrimus, kaip UPR kelias yra labai susijęs su ląstelių diferenciacija kaulų audinyje, kaulų palaikymas ir atnaujinimas bei kaip kaulų infiltracija vėžinėmis ląstelėmis užgrobia UPR kelią, kad sukeltų kaulų struktūrinį susilpnėjimą.
Tai pasireiškia tokiose vėžiuose kaip osteosarkoma ir Ewing sarkoma (pirminis kaulų vėžys), taip pat kraujo vėžys, pavyzdžiui, daugybinė mieloma ir kietus navikus, kurie metastazuoja į kaulus, pavyzdžiui, krūties ar prostatos vėžį.
Aptaręs šio tyrimo svarbą, prof. Holsteinas sako: „Remdeliavimo ciklo sutrikimas gali sukelti kaulų praradimą arba padidėjusį kaulų tankį. Tačiau abiem atvejais kaulai yra trapūs ir lengvai lūžta. Dėl to skeleto struktūra ir vientisumas yra sudomintos, žymiai prisideda prie ligos ir neigiamai paveikiančios bendros paciento išgyvenimo, sergant vėžiu,-“.
Savo dokumente prof. Holšteinas ir dr. Muehlebachas pirmiausia apžvelgia tris pirminius UPR kelius – eukariotų vertimo iniciacijos iniciacijos 2 faktoriaus 2 alfa kinazę 3 (EIF2AK3); ER į branduolio signalizaciją 1 (ERN1); Aktyvinant 6 transkripcijos faktorių (ATF6) ir jų pasroviui kaskadus. Tada jie apibūdina specifinius daugelio su UPR susijusių baltymų vaidmenis diferencijuojant osteoblastų (kaulų statybos) ir osteoklastų (kaulų išmetimo) ląsteles iš skeleto kamieninių ląstelių.
Sveikiems kaulams abiejų rūšių ląstelės veikia optimaliai. Tačiau kai vėžinės ląstelės įsiveržia į kaulų audinį, jos sukelia su UPR susijusią osteoklastų, osteoblastų ar abiejų disfunkciją, todėl dėl per didelės mineralizacijos dėl tankio stokos ar trapios nėra kaulai. Šie reiškiniai vadinami „su skeletu susijusiais įvykiais“ (SRES).
Kylančios vaistų klasės gali sumažinti SRE, nukreipdama į specifinius kiekvieno iš trijų UPR kaskadų ir jų pasroviui esančių baltymų aspektus. Veiksmų prieš SRE mechanizmus apima::
- EIF2AK3 slopinimas (pvz., GSK2606414)
- Slopinimas ERN1 (pvz.
- Slopindamas su ER susijusių baltymų skilimo sutrikimą (pvz., VCP inhibitoriai, tokie kaip CB-5083)
- Sustiprina chaperono baltymus, kad padidintų sulankstymo greitį ir sumažintų ER stresą (pvz., Natrio fenilbutiratas)
Kiti kylantys vaistai, turintys didelį afinitetą kaulų audiniams, sukelia UPR sukeltą apoptozę piktybinėse ląstelėse:
- Sutrikdyti izoprenoidų sintezę, reikalingą baltymų perdirbimui (pvz., Bisfosfonatai Zoledrono rūgštis, Ram2061)
- Sutrikdant išskleistų baltymų skilimą (pvz., Oprozomibas)
Visi šie vaistai yra įvairiuose in vitro, gyvūnų ar ankstyvųjų žmonių tyrimų etapuose ir rodo įvairius pažado laipsnius mažinant SRES ir žudo navikus, lokalizuotus kauluose. Vis dėlto dar reikia daug nuveikti siekiant užtikrinti, kad šie UPR moduliuojantys vaistai veiktų tikslingai prieš vėžines ląsteles ir netrukdytų kitoms kaulų ar kitų audinių funkcijoms.
Kaip daro išvadą prof. Holsteinas, „galų gale, UPR moduliatorių sėkmė gydant su vėžiu susijusią kaulų ligą priklausys nuo besivystančių agentų, kurie konkrečiai nukreipia į kaulų ir naviko ląsteles, tuo pačiu sumažinant poveikį sveikiems audiniams“.
Pateikė „Cactus Communications“