Astrocitai yra centrinės nervų sistemos žvaigždės formos glialinės ląstelės, kurios palaiko neuronų funkciją, palaiko kraujo ir smegenų barjerą ir prisideda prie smegenų atstatymo ir homeostazės. Šių ląstelių evoliucija Alzheimerio ligos (AD) progresavimo metu vis dar menkai suprantama, ypač lyginant su neuronais ir kitų tipų ląstelėmis.
Masačusetso bendrosios ligoninės, Masačusetso Alzheimerio ligos tyrimų centro, Harvardo medicinos mokyklos ir „Abbvie Inc.“ mokslininkai nusprendė užpildyti šią literatūros spragą.
Jų darbas, paskelbtas m Gamtos neuromokslaipateikia vieną iš iki šiol išsamiausių ataskaitų apie tai, kaip skirtingi astrocitų pogrupiai reaguoja į AD skirtinguose smegenų regionuose ir ligos stadijose, suteikdami vertingų įžvalgų apie ligos ląstelių dinamiką.
„Mūsų naujausias dokumentas atsirado vis labiau suvokus, kad nors neuronai tradiciškai buvo AD tyrimų priešakyje, kitos svarbios smegenų ląstelės, tokios kaip astrocitai, liko nepakankamai ištirtos“, – „Medical Xpress“ sakė vyriausioji šio straipsnio autorė Sudeshna Das.
„Astrocitai atlieka gyvybiškai svarbų vaidmenį palaikant smegenų sveikatą ir funkciją, tačiau jų dalyvavimas AD buvo palyginti nepakankamai ištirtas. Įkvėpti naujausių omikos technologijų pažangos, kurios žymiai pagerino mūsų supratimą apie molekulinius kelius, siekėme giliau įsigilinti į ” žemesnio lygio astrocitai AD“.
Pagrindinis neseniai atlikto Das ir jos kolegų tyrimo tikslas buvo suprasti astrocitų vaidmenį AD progresavime. Norėdami tai padaryti, jie ištyrė astrocitų transkriptominius pokyčius smegenų regionuose, paveiktuose AD įvairiuose ligos etapuose.
„Mes atlikome platų tyrimą, naudodami vieno branduolio RNR sekos duomenis apie 600 000+ branduolių iš penkių smegenų regionų, atspindinčių stereotipinį AD patologijos progresavimą“, – sakė Das.
„Jie buvo paimti iš 32 donorų, pradedant sveikomis kontrolėmis ir baigiant pažengusiais AD neuropatologiniais pokyčiais (ADNC). Mūsų astrocitų transkriptomikos profilių duomenų rinkinys yra vienas didžiausių iki šiol.”
Naudodami šiuos eksperimentinius metodus, Das ir jos kolegos sugebėjo atskleisti tiek erdvinius, tiek laiko pokyčius, turinčius įtakos astrocitams per visą AD progresavimą. Tada jie patvirtino savo išvadas naudodami imunohistochemiją, kuri leidžia vizualizuoti baltymus audiniuose ir fluorescencinę in situ hibridizaciją naudojant RNAScope, metodą, leidžiantį aptikti RNR sekas audinių mėginiuose.
„Mes nustatėme įvairias astrocitų subpopuliacijas, turinčias skirtingą atsaką pagal smegenų regioną ir ligos stadiją”, – sakė Das. „Homeostatiniai astrocitai, palaikantys smegenų sinapsinę funkciją, sumažėjo regionuose, kuriuose yra pažengusi AD neuropatologija, o reaktyvių, su liga susijusių astrocitų proporcingai padidėjo.”
Das ir jos kolegos taip pat nustatė naujas „tarpines“ astrocitų būsenas, kurios, atrodo, yra perėjimai tarp homeostatinės ir reaktyviosios astrocitų formų. Atrodė, kad šios tarpinės būsenos skirtinguose smegenų regionuose ir skirtinguose AD etapuose labai skiriasi.
„Tyrimas taip pat atskleidė naujas astrocitines būsenas: trofinių faktorių turtingą subpopuliaciją, kuri mažėjo kartu su patologijos etapais, taip pat „perdegusią“ subpopuliaciją, kuri iš pradžių reagavo į patologiją, bet paskutinėse stadijose grįžo į pradinį lygį“, – sakė Das. „Ši nauja būsena rodo išsekusią reakciją į lėtinį neuropatologijos poveikį“,
Šios tyrimo grupės sudarytas išsamus astrocitų atsakų žemėlapis padeda suprasti AD progresavimą. Ateityje tai galėtų paskatinti tolesnius tyrimus, daugiausia dėmesio skiriant astrocitams sergant AD, galinčiu informuoti apie naujų terapinių intervencijų kūrimą.
„Su kolegomis iš AbbVie Inc mes taip pat tyrėme mikroglijų, endotelio ir neuronų ląstelių progresavimą sergant AD“, – pridūrė Das. „Kitas mūsų žingsnis bus suprasti, kaip šios ląstelės sąveikauja su kitomis, kad paskatintų AD neurodegeneraciją. Siekdami šio tikslo, naudosime erdvinę transkriptomiką, kad nustatytų šių ląstelių genų ekspresijos modelius in situ smegenų audinyje.”
Nubraižydami skirtingų ląstelių tipų genų ekspresijos modelius smegenų audinyje, Das ir jos kolegos galėjo įgyti naujų įžvalgų apie savo erdvinę organizaciją ir ryšį su AD. Būsimuose tyrimuose jie taip pat tikisi naudoti ląstelinius ar gyvūnų AD modelius, kad nustatytų, ar bet kokie jų nustatyti molekuliniai procesai gali tapti terapiniais tikslais, kurie padėtų pagerinti AD gydymą.