Smegenų ląstelės gauna jutimo įvestis iš išorinio pasaulio ir siunčia signalus visame kūne, nurodydamos organams ir raumenims, ką daryti. Nors neuronai sudaro tik 10% smegenų ląstelių, jų funkcinis ir genomo vientisumas turi būti išlaikytas visą gyvenimą. Dauguma besidalijančių kūno ląstelių turi gerai apibrėžtus kontrolinius mechanizmus, skirtus pajusti ir ištaisyti DNR pažeidimus DNR replikacijos metu.
Tačiau neuronai nesiskiria. Dėl šios priežasties jiems kyla didesnė žalos kaupimosi rizika ir jie turi sukurti alternatyvius taisymo būdus, kad išvengtų disfunkcijos. Mokslininkai nesupranta, kaip kontroliuojami neuronų DNR pažeidimai, kai nėra replikacijos kontrolinių taškų.
Neseniai atliktame tyrime, kurį atliko Cynthia McMurray ir Aris Polyzos Lawrence'o Berkeley nacionalinės laboratorijos (Berkeley Lab) Molekulinės biofizikos ir integruoto biovaizdavimo skyriuje, buvo išspręsta ši žinių spraga, atskleista, kaip smegenyse vyksta DNR pažeidimai ir atstatymas. Jų rezultatai rodo, kad pati DNR žala yra kontrolinis taškas, ribojantis genominių klaidų kaupimąsi ląstelėse natūralaus senėjimo metu.
Straipsnis, išleistas m Gamtos komunikacijossuteikia užuominų, kaip suprasti galimą nepataisytos DNR pažeidimo vaidmenį neurodegeneracinių ligų progresavime ir gali padėti informuoti apie terapijos kūrimą.
Smegenys yra labai specializuotos, skirtingų regionų neuronai atlieka skirtingus pažinimo ir motorinius vaidmenis, ir, priklausomai nuo jų funkcijos, neuronų energijos poreikiai skiriasi. Kaip pirmasis tyrimas, skirtas integruoti ląstelių tipui ir smegenų regionui būdingas DNR atstatymo ypatybes normaliose smegenyse, šis darbas nustato šios srities etaloną.
„Kai pradėjome šį darbą, nebuvo atliktas tyrimas, kuriame būtų nuodugniai išnagrinėtas regioninis DNR pažeidimo smegenyse komponentas“, – sakė mokslininkas ir pirmasis šio straipsnio autorius Polyzosas.
„Kadangi daugelis vidinių DNR žalingų medžiagų nervinėse ląstelėse atsiranda gaminant energiją, o metabolinis aktyvumas įvairiose smegenyse skiriasi, įtarėme, kad DNR pažeidimas ir jo reguliavimas taip pat skirsis regionais.
Bendradarbiaudami su Zachary Nagel laboratorija Harvardo universiteto TH Chan visuomenės sveikatos mokykloje, Berkeley laboratorijos mokslininkai panaudojo daugybę naujoviškų metodų, skirtų išmatuoti DNR atkūrimo pajėgumą, atkurti baltymų ekspresijos profilius ir dvigubos grandinės pertraukos lygius įvairiuose smegenų regionuose. sveikos pelės. Pirma, tyrėjai patvirtino, kad kiekviename iš keturių smegenų regionų: smegenų žievėje, hipokampe, smegenyse ir juostoje yra pagrindinės DNR atkūrimo kelio mašinos.
Tada Nagelio grupės nariai nustatė įvairių DNR atstatymo būdų gebėjimus skirtinguose smegenų regionuose, naudodamiesi jų laboratorijoje sukurtu metodu, vadinamu „fluorescencine multiplekso šeimininko ląstelių reaktyvacija”. Be to, Berkeley laboratorijos komanda vaizdavo nervines ląsteles nepažeistose smegenyse, naudodama imunofluorescencijos metodus, leidžiančius atskirti įvairius smegenų ląstelių tipus ir išlaikyti fiziologinį DNR pažeidimo ir taisymo kontekstą.
Pastebėta, kad vienos grandinės pertraukos, susidariusios DNR taisymo metu, virsta dviejų grandžių pertraukomis ir grįžtamai perjungiamos tarp būsenų, reaguojant į oksidaciją auginamuose neuronuose ir gyvose pelių smegenyse. Ląstelė naudoja grįžtamąjį interkonversiją kaip fiziologinį kontrolinį tašką, kad sukurtų nepataisytas dvigubos grandinės pertraukas produktyvioms funkcijoms, bet taip pat neleidžia joms viršyti leistinų ribų.
Nors oksidacinė žala atsiranda kaip normalios medžiagų apykaitos dalis, mokslininkai nustatė, kad didelis oksidacinės pažaidos lygis gali sukelti senėjimą ir ligas, jei pertraukų susikaupimas viršija įprastą ribą.
„Straipsnis yra puikus tyrimas apie pastovų DNR trūkimo smegenyse lygį ir patvirtina ilgalaikę nuomonę, kad oksidacinis stresas yra tokio lūžio šaltinis, įskaitant vienos grandinės pertraukų pavertimą dviejų grandžių pertraukomis.” pastebėjo Keithas Caldecottas, Sasekso universiteto Genomo žalos ir stabilumo centro vienas iš direktorių ir DNR pažeidimo srities ekspertas, neprisidėjęs prie šio straipsnio.
„Hipotezė, kad tokios pertraukos yra reguliavimo signalas, o ne tiesiog privalomas reguliavimo reakcijos tarpas, yra intriguojanti ir provokuojanti.
Be to, tyrimas suteikia išsamesnį pagrindą tirti DNR pažeidimus ir taisymą, pastebėtą progresuojant neurodegeneracinėms ligoms, įskaitant Alzheimerio, Huntingtono ir Parkinsono ligas. McMurray, Polyzos ir jų komanda tyrė energijos gamybos sutrikimą Huntingtono ligos neuronuose ir šiuo metu tiria DNR pažeidimus, pastebėtus šiuose neuronuose ligos progresavimo metu. Įrodymai, kad yra kelias tarp energijos disreguliacijos ir neurodegeneracijos, galiausiai gali būti terapinis Huntingtono ligos tikslas.
„Labai svarbu žinoti genomo nestabilumo šaltinį, kuris kyla iš ląstelių viduje ir yra daugelio DNR defektų sindromų, kuriems būdinga neurodegeneracija arba nenormalus neurologinis vystymasis, pagrindas“, – pažymėjo Peteris McKinnonas, St. Jude'o vaikų tyrimų ligoninė ir kitas šios srities ekspertas, ypač dėl ligos sukelto DNR pažeidimo.
„Šioje naujoje ataskaitoje tyrėjai rodo, kad vienos grandinės lūžių pavertimas dviejų grandžių pertraukomis dėl oksidacinio pažeidimo yra pagrindinis įvykis, sukeliantis žalingų tipų genomo pažeidimus. Tai svarbi išvada ir padeda suprasti, kaip atsiranda šios neurologinės ligos. “.