Jūsų imuninė sistema turi visą gyvenimą vertą informacijos apie grėsmes, su kuriomis susiduria – biologinis blogųjų rolodeksas. Dažnai nusikaltėliai yra virusai ir bakterijos, kurias užkariavote; Kiti yra slapti agentai, pavyzdžiui, vakcinos, skirtos sukelti apsauginį imuninį atsaką ar net raudonas silkes sveiko audinio pavidalu, pagautame imunologiniame kryžminiame gaisrui.
Dabar „Stanford Medicine“ tyrėjai sugalvojo galimybę iškasti šią turtingą vidinę duomenų bazę diagnozuoti tokias įvairias ligas kaip diabeto Covidid-19 atsakas į gripo vakcinas. Nors jie įsivaizduoja šį požiūrį kaip būdą, kaip vienu metu patikrinti įvairias ligas, mašinų mokymosi pagrindu sukurtą techniką taip pat galima optimizuoti norint aptikti sudėtingas, sunkiai diagnozuotas autoimunines ligas, tokias kaip vilkligė.
Tyrime, kuriame dalyvavo beveik 600 žmonių-vieni sveiki, kitiems, sergantiems infekcijomis, įskaitant Covid-19 ar autoimunines ligas, įskaitant vilkligę ir 1 tipo diabetą-algoritmas, kurį sukūrė tyrėjai, vadinami Mal-ID, kad būtų galima mokytis mašininių imunologinėms diagnozėms, buvo nepaprastai sėkmingi nustatant, kas remiasi tik jų B ir T ląstelių receptorių seka ir struktūromis.
„Diagnostikos priemonių rinkiniuose, kuriuos šiandien naudojame, daug nenaudojame imuninės sistemos vidiniuose ligų, su kuriomis susidūrė, įrašas“, – sakė podoktorantūros mokslininkas Maximas Zaslavsky, Ph.D. „Tačiau mūsų imuninė sistema nuolat stebi mūsų kūną B ir T ląstelėmis, kurios veikia kaip molekulinės grėsmės jutikliai.
„Derinant informaciją iš dviejų pagrindinių imuninės sistemos ginklų, mes gauname išsamesnį imuninės sistemos reakcijos į ligą vaizdą ir kelius į autoimunitetą ir vakcinos reakciją.”
Zaslavsky ir Erin Craig yra pagrindiniai tyrimo autoriai, paskelbti vasario 21 d. IN Mokslas. Patologijos profesorius Scottas Boydas, MD, Ph.D., ir genetikos ir informatikos docentas Anshul Kundaje, Ph.D., yra vyresnioji tyrimų autoriai.
Be to, kad padės diagnozuoti keblias ligas, Mal-ID galėtų sekti atsakymus į vėžio imunoterapiją ir subkategorizuoti ligos būsenas taip, kad galėtų padėti padėti priimti klinikinius sprendimus, tiki tyrėjai.
„Kelios sąlygos, į kurias žiūrime, biologiniame ar molekuliniame lygmenyje gali labai skirtis, tačiau mes apibūdiname jas plačiais terminais, kurie nebūtinai atspindi specializuotą imuninės sistemos atsaką“,-sakė Boydas, kuris vadovauja Seano N. Parkerio alergijos ir astmos tyrimams.
„Mal-ID galėtų padėti mums nustatyti tam tikrų sąlygų subkategorijas, kurios galėtų suteikti mums užuominų apie tai, koks gydymas būtų labiausiai naudingas kažkieno ligos būsenai”.
Iššifruoti baltymų kalbą
Tolesniame taške mokslininkai naudojo mašininio mokymosi metodus, pagrįstus didelėmis kalbų modeliais, kurie yra pagrindžiantys „ChatGPT“ į namus prie grėsmių atpažinusių receptorių ant imuninių ląstelių, vadinamų T ląstelėmis, ir antikūnų (taip pat vadinamų receptorių) verslo galais (taip pat vadinamais receptoriais), pagamintais kitos rūšies imuninės ląstelėmis, vadinamomis B ląstelėmis.
Šie kalbų modeliai ieško modelių dideliuose duomenų rinkiniuose, tokiuose kaip tekstai iš knygų ir svetainių. Turėdami pakankamai treniruočių, jie gali naudoti šiuos modelius, kad nuspėtų kitą žodį sakinyje, be kitų užduočių.
Šio tyrimo atveju mokslininkai pritaikė didelį kalbų modelį, apmokytą baltymų, maitino milijonus B ir T ląstelių receptorių sekų modelį ir panaudojo jį, kad sujungtų receptorius, kurie turi pagrindines charakteristikas, kaip nustato modelis, kurie gali parodyti panašias surišimo nuostatas.
Tai gali būti pažvelgta į tai, kas sukėlė žmogaus imuninę sistemą mobilizuotis – ištraukianti T ląstelių, B ląstelių ir kitų imuninių ląstelių armiją, skirtą pulti realias ir suvokiamas grėsmes.
„Šių imuninių receptorių sekos yra labai įvairios“, – teigė Zaslavsky. „Šis kintamumas padeda imuninei sistemai nustatyti praktiškai bet ką, tačiau taip pat apsunkina mums tai, ką nukreipia šios imuninės ląstelės.
„Šiame tyrime mes paklausėme, ar galime iššifruoti imuninės sistemos įrašus apie šiuos ligos susitikimus, aiškindami šią labai kintamą informaciją naudodamiesi naujais mašinų mokymosi metodais. Ši idėja nėra nauja, tačiau mums trūko patikimo būdo, kaip užfiksuoti šių imuninių receptorių sekų modelius, rodančius, į ką imuninė sistema reaguoja.”
B ląstelės ir T ląstelės atspindi dvi atskiras imuninės sistemos svirtis, tačiau tai, kaip jos gamina baltymus, kurie atpažįsta infekcinius agentus ar ląsteles, kurias reikia pašalinti, yra panašūs. Trumpai tariant, specifiniai DNR segmentai ląstelių genomuose yra atsitiktinai sumaišomi ir suderinami – kartais su papildomu papildomų mutacijų brūkšniu, kad būtų galima paįvairinti reikalus, – sukurti kodavimo regionus, kurie, surinkus baltymų struktūras, gali sugeneruoti trilijonus unikalių antikūnų (B ląstelių atveju) arba ląstelių paviršiaus receptorių (TO ląstelių atvejais).
Šio proceso atsitiktinumas reiškia, kad šie antikūnai ar T ląstelių receptoriai nėra pritaikyti atpažinti jokias specifines molekules, esančias įsibrovėlių paviršiuje. Tačiau jų svaiginanti įvairovė užtikrina, kad bent keli siejasi su beveik bet kokia užsienio struktūra. (Automatinis imunitetas arba imuninės sistemos ataka ant paties organizmo audinių yra paprastai, bet ne visada-atsiranda dėl kondicionavimo proceso T ir B ląstelės ankstyvoje vystymosi metu, kuris pašalina problemines ląsteles.)
Įrišimo aktas stimuliuoja ląstelę, kad dar daugiau savaime būtų dar daugiau, kad būtų pritvirtintas viso masto ataka; Vėliau padidėjęs ląstelių paplitimas su receptoriais, atitinkančiais panašias trijų matmenų struktūras, suteikia biologinį pirštų atspaudą, kokias ligas ar sąlygas nukreipė imuninė sistema.
Norėdami patikrinti savo teoriją, tyrėjai surinko daugiau nei 16 milijonų B ląstelių receptorių sekų ir daugiau nei 25 milijonų T ląstelių sekų iš 593 žmonių, turinčių vieną iš šešių skirtingų imuninių imuninių būsenų: sveiki kontroliniai, žmonės, užkrėsti SARS-COV-2 (virusas, sukeliantis Covid-19) arba su HIV, daugiau nei 25 milijonų T ląstelių receptorių (virusas, kuris sukelia Covidus-19) arba su HIV, ir žmonės, kurie neseniai gavo inflenzos vakciną, ir žmonės, kurie sukelia Covido-19) arba su HIV, ir su Abi. ligos). Tuomet Zaslavsky ir jo kolegos pasinaudojo savo mašininio mokymosi požiūriu ieškodami tokios pačios būklės žmonių bendrumų.
„Mes palyginome segmento naudojimo dažnius, gautų baltymų aminorūgščių sekas ir tai, kaip modelis vaizdavo receptorių„ kalbą “, be kitų savybių“, – teigė Boydas.
T ir B ląstelės kartu
Tyrėjai nustatė, kad T ląstelių receptorių sekos pateikė svarbiausią informaciją apie vilkligę ir 1 tipo diabetą, o B ląstelių receptorių sekos buvo informatyviausios nustatant ŽIV ar SARS-COV-2 infekciją ar naujausią vakcinaciją nuo gripo. Tačiau visais atvejais derinant T ir B ląstelių rezultatus padidėjo algoritmo gebėjimas tiksliai suskirstyti žmones į savo ligos būklę, neatsižvelgiant į lytį, amžių ar rasę.
„Tradiciniai požiūriai kartais stengiasi rasti receptorių grupes, kurios atrodo kitokios, tačiau atpažįsta tuos pačius tikslus“, – teigė Zaslavsky. „Tačiau štai kur dideli kalbų modeliai puikiai. Jie gali išmokti gramatikos ir konkrečios konteksto imuninės sistemos įkalčių, kaip jie įvaldė anglų kalbos gramatiką ir kontekstą. Tokiu būdu Mal-ID gali generuoti vidinį šių sekų supratimą, kuris suteikia mums įžvalgų, kurių anksčiau neturėjome.”
Nors tyrėjai sukūrė Mal-ID tik šešiose imunologinėse būsenose, jie įsivaizduoja, kad algoritmą galima greitai pritaikyti identifikuoti imunologinius parašus, būdingus daugeliui kitų ligų ir sąlygų. Jie ypač domisi autoimuninėmis ligomis, tokiomis kaip vilkligė, kurias gali būti sunku diagnozuoti ir efektyviai gydyti.
„Pacientai gali kovoti daugelį metų, kol jiems diagnozuota, ir net tada vardai, kuriuos mes suteikiame šioms ligoms, yra tarsi skėčių terminai, kurie nepastebi sudėtingų ligų biologinės įvairovės“, – teigė Zaslavsky. „Jei mes galime panaudoti Mal-ID, kad išsiaiškintume vilkligės heterogeniškumą ar reumatoidinį artritą, tai būtų labai kliniškai paveikti”.
Mal-ID taip pat gali padėti tyrėjams nustatyti naujus terapinius tikslus daugelyje sąlygų.
„Tokio požiūrio grožis yra tas, kad jis veikia, net jei mes iš pradžių visiškai nežinome, kokios molekulės ar struktūros nukreipia imuninę sistemą“, – teigė Boydas. „Mes vis tiek galime gauti informaciją tiesiog pamatę panašius modelius, kaip žmonės reaguoja. Ir gilindamiesi į šiuos atsakymus, galime atskleisti naujas tyrimų ir gydymo priemonių kryptis.”