Ikiklinikinių tyrimų metu dvipusė atakos strategija sustiprina imunoterapiją

Ikiklinikinių tyrimų metu dvipusė atakos strategija sustiprina imunoterapiją

Gyvensena mityba, dietos, judėjimas

Naujasis imunoterapijos metodas, kurį sukūrė Ludwig Cancer Research mokslininkai, taiko dvipusį ataką prieš kietuosius navikus, kad padidintų imuninės sistemos gebėjimą nukreipti ir pašalinti vėžines ląsteles.

Tyrime pagrindinis dėmesys skiriamas imunoterapijai, vadinamai įvaikintų ląstelių perkėlimu (ACT), kuri apima T ląstelių išskyrimą iš paciento, jų gebėjimo kovoti su vėžiu stiprinimą, jų išplėtimą kultūroje ir pakartotinį įpurškimą į paciento kūną.

„Nors T ląstelių terapija parodė didžiulę sėkmę gydant tam tikrus kraujo vėžius, kietieji navikai yra sudėtingesnis iššūkis dėl naviko mikroaplinkoje veikiančių imuninę sistemą slopinančių mechanizmų“, – sakė tyrimui vadovavęs Ludwig Losanne Melita Irving. „Vien T ląstelių gali nepakakti, todėl mes ieškome būdų, kaip padidinti jų veiksmingumą integruojant kitas imunitetą stiprinančias strategijas.”

Tyrime, išsamiai aprašyta Klinikinių tyrimų žurnalasIrving ir jos komanda modifikavo T ląsteles, kad išskirtų CV1, didelio afiniteto žmogaus signalą reguliuojančio baltymo alfa (SiRPα) versiją.

SiRPα paprastai sąveikauja su CD47, sveikų ląstelių paviršiuje esančiu baltymu, kuris perduoda signalą „nevalgyk manęs“, kad makrofagai jų nesuvalgytų. Tačiau daugelis vėžio ląstelių išnaudoja šią sistemą per daug ekspresuodamos CD47, kad nebūtų suvalgytos arba „fagocituotos“.

„Įgimta imuninė sistema, ypač makrofagai, kurie gali vartoti naviko ląsteles, yra labai svarbūs mūsų imuninei apsaugai nuo vėžio”, – paaiškino Irvingas. (T ląstelės priklauso atskirai imuninės sistemos šakai, žinomai kaip adaptyvioji imuninė sistema.)

Anksčiau sukurtas CV1 masalas, kurį panaudojo Irvingo komanda, suriša CD47 su dideliu afinitetu, veiksmingai nutildydamas signalą „nevalgyk manęs“. Tikimasi, kad dėl to vėžio ląstelės taps labiau atpažįstamos ir jautresnės makrofagų atakai, o į jas tuo pat metu bus nukreiptos inžinerijos sukurtos T ląstelės, kurios taip pat buvo bendrai sukurtos taip, kad išreikštų afinitetą optimizuotą T ląstelių receptorių (TCR).

Tačiau komanda susidūrė su netikėta problema. CV1, jų T ląstelės buvo sukurtos išskirti, apėmė Fc uodegą, kuri paprastai randama antikūno molekulės uodegos gale ir atlieka makrofagų ataką pritraukiančią žymę. Kadangi ta žyma dabar padengė T ląsteles, išskiriančias sukurtą CV1, ji pakvietė visą makrofagų puolimą prieš terapines T ląsteles, dėl kurių jų išeikvotos gydomose pelėse.

Norėdami tai ištaisyti, Evangelos Stefanidis, pirmasis tyrimo autorius ir neseniai daktaras. baigė Irvingo grupę, modifikavo T ląsteles, kad išreikštų tik CV1, be Fc uodegos. Tai neleido žmogaus makrofagams nukreipti į sukurtas T ląsteles.

Be to, šių CV1 gaminančių T ląstelių derinimas su vėžį nukreipiančiais antikūnais, tokiais kaip avelumabas ir cetuksimabas, dar labiau pagerino makrofagų gebėjimą vartoti naviko ląsteles. Taip buvo todėl, kad šie antikūnai, nukreipti atitinkamai į imuninę sistemą slopinančią PD-L1 molekulę ir augimą skatinantį epidermio augimo faktoriaus receptorių (EGFR), turi aktyvias Fc uodegas, kurios sujungia makrofagus, kad konkrečiai atakuotų naviko ląsteles. Grupė taip pat pastebėjo, kad pelių gydymas šiais antikūnais palankiai pakeitė naviko mikroaplinką, kad palaikytų imuninę ataką.

„Pašalindami Fc uodegą, galėtume išsaugoti T ląsteles iš žmogaus makrofagų, o sujungę bendrai sukurtas T ląsteles su klinikiniais antikūnais, turinčiais aktyvią Fc uodegą, mes specialiai padidinome naviko ląstelių fagocitozę makrofagais“, – paaiškino Irvingas.

Išvados taip pat galėtų padėti paaiškinti, kodėl klinikiniai antikūnų vaisto magrolimabo tyrimai susidūrė su dideliais iššūkiais, įskaitant prastą pacientų atsaką ir infekcijas. Kaip ir CV1 masalas, magrolimabas blokuoja CD47 „nevalgyk manęs“ signalą naviko ląstelėse, kad paskatintų jas naikinti imuninei sistemai. Tačiau jei – kaip ir CV1 masalai su Fc uodegomis – jo blokuojantis veiksmas nėra nukreiptas tik į vėžines ląsteles, tai gali išprovokuoti sveikų audinių sunaikinimą.

„Gali būti, kad magrolimabas taip pat yra skirtas imuninėms ląstelėms, įskaitant T ląsteles, fagocitozei”, – sakė Irvingas. „Mūsų kombinuoto gydymo strategija padeda nukreipti fagocitozę konkrečiai prieš naviko ląsteles, tuo pat metu tausojant mūsų sukurtas T ląsteles. Mūsų išvados taip pat pabrėžia vėžio gydymo sudėtingumą ir niuansuoto požiūrio į imunoterapiją svarbą.”