Šiuo metu prieinami vaistai nuo gripo yra nukreipti į virusą tik tada, kai jis jau užsikrėtė, bet ką daryti, jei vaistas gali užkirsti kelią infekcijai? Dabar „Scripps Research“ ir Alberto Einšteino medicinos koledžo mokslininkai sukūrė į vaistus panašias molekules, kad tai padarytų, užkirsdami kelią pirmajai gripo infekcijos stadijai.
Į vaistus panašūs inhibitoriai blokuoja viruso patekimą į organizmo kvėpavimo takų ląsteles – konkrečiai, jie nukreipti į hemagliutininą – baltymą, esantį A tipo gripo virusų paviršiuje. Išvados, paskelbtos Nacionalinės mokslų akademijos darbaiyra svarbus žingsnis į priekį kuriant vaistą, galintį užkirsti kelią gripo infekcijai.
„Stengiamės nukreipti į patį pirmąjį gripo infekcijos etapą, nes geriau būtų užkirsti kelią infekcijai, tačiau šios molekulės taip pat gali būti naudojamos viruso plitimui slopinti užsikrėtus“, – sako atitinkamas autorius Ianas. Wilsonas, DPhilas, Hanseno Scripps tyrimų struktūrinės biologijos profesorius.
Inhibitoriai turės būti toliau optimizuojami ir išbandomi, kad būtų galima įvertinti kaip antivirusinius vaistus žmonėms, tačiau mokslininkai teigia, kad šios molekulės galiausiai gali padėti užkirsti kelią sezoninėms gripo infekcijoms ir jas gydyti. Ir, skirtingai nei vakcinos, inhibitorių tikriausiai nereikės atnaujinti kasmet.
Mokslininkai anksčiau buvo nustatę nedidelę molekulę F0045(S), kurios gebėjimas surišti ir slopinti H1N1 A tipo gripo virusus yra ribotas.
„Pradėjome kurdami didelio našumo hemagliutinino surišimo testą, kuris leido mums greitai patikrinti dideles mažų molekulių bibliotekas ir šiuo procesu aptikome švino junginį F0045(S), – sako atitinkamas autorius Dennisas Wolanas, Ph.D., vyresnysis direktorius. „Genentech“ mokslininkas ir buvęs „Scripps Research“ docentas.
Šiame tyrime komanda siekė optimizuoti F0045(S) cheminę struktūrą, kad sukurtų molekules, turinčias geresnes į vaistus panašias savybes ir specifiškesnį prisijungimo prie viruso gebėjimą. Norėdami pradėti, Wolan laboratorija naudojo „SuFEx paspaudimų chemiją“, kurią pirmą kartą sukūrė du Nobelio premijos laureatas ir bendraautoris K. Barry Sharplessas, mokslų daktaras, kad sukurtų didelę kandidatų molekulių biblioteką su įvairiais patobulinimais. F0045(S) pradinė struktūra. Ištyrę šią biblioteką, tyrėjai nustatė dvi molekules – 4(R) ir 6(R) – su didesniu surišimo afinitetu, palyginti su F0045(S).
Tada Wilsono laboratorija pagamino 4(R) ir 6(R) rentgeno kristalų struktūras, susietas su gripo hemagliutinino baltymu, kad jos galėtų nustatyti molekulių surišimo vietas, nustatyti mechanizmus, lemiančius jų puikų jungimosi gebėjimą, ir nustatyti sritis tobulinimas.
„Mes parodėme, kad šie inhibitoriai daug glaudžiau jungiasi su viruso antigenu hemagliutininu, nei tai padarė pirminė švino molekulė”, – sako Wilsonas. „Naudodami paspaudimų chemiją, mes iš esmės padidinome junginių gebėjimą sąveikauti su gripu, priversdami juos nukreipti į papildomas kišenes antigeno paviršiuje.”
Kai tyrėjai ištyrė 4(R) ir 6(R) ląstelių kultūroje, kad patikrintų jų antivirusines savybes ir saugumą, jie nustatė, kad 6(R) buvo netoksiškas ir daugiau nei 200 kartų pagerino ląstelių antivirusinį poveikį, palyginti su F0045( S).
Galiausiai, mokslininkai taikė tikslinį metodą, kad toliau optimizuotų 6(R) ir sukurtų junginį 7, kuris pasirodė esantis dar geresnis antivirusinis gebėjimas.
„Tai yra stipriausias iki šiol sukurtas mažos molekulės hemagliutinino inhibitorius“, – sako atitinkama autorė Seiya Kitamura, kuri dirbo projekte kaip „Scripps Research“ doktorantė ir dabar yra Alberto Einšteino medicinos koledžo docentė.
Būsimuose tyrimuose komanda planuoja ir toliau optimizuoti 7 junginį ir išbandyti inhibitorių gripo gyvūnų modeliuose.
„Kalbant apie stiprumą, bus sunku toliau tobulinti molekulę, tačiau yra daug kitų savybių, kurias reikia apsvarstyti ir optimizuoti, pavyzdžiui, farmakokinetika, metabolizmas ir tirpumas vandenyje”, – sako Kitamura.
Kadangi šiame tyrime sukurti inhibitoriai yra skirti tik H1N1 gripo padermėms, mokslininkai taip pat stengiasi sukurti lygiaverčius į vaistus panašius inhibitorius, skirtus kitoms gripo padermėms, tokioms kaip H3N2 ir H5N1.
Be Wilsono, Wolano, Sharplesso ir Kitamuros, tyrimo autoriai, „Ultrapotentiški gripo hemagliutinino sintezės inhibitoriai, sukurti naudojant SuFEx įgalintą didelio našumo medicininę chemiją“, yra Ting-Hui Lin, Chang-Chun David Lee, Akihiro Takamura, Rameshwar. Kadam, Ding Zhang, Xueyong Zhu, Wenli Yu ir Yao Yao iš Scripps Research; ir Lucas Dada, Emiko Nagai iš Alberto Einšteino medicinos koledžo