Stiprėjant veiksmingų vėžio gydymo būdų medžioklei, kai kurie mokslininkai atsigręžia į senus vaistus pažvelgti kitu žvilgsniu. Hidroksichlorokvinas nuo maliarijos yra vienas iš tokių vaistų, kurie buvo „panaudoti“ kovai su vėžiu. Nepaisant jo veiksmingumo blokuojant reikiamų išteklių tiekimą vėžio ląstelėms, klinikinių tyrimų rezultatai nuvylė, iš dalies dėl to, kad vėžio ląstelės ilgainiui tampa atsparios vaistui.
Pietų Karolinos medicinos universiteto Hollingso vėžio centro komanda, vadovaujama mokslų daktaro Joe Delaney, praneša Ląstelių ciklas kad atsparumas hidroksichlorokvinui atsiranda ne atkuriant vėžio ląstelių gebėjimą perdirbti, kaip buvo tikėtasi.
Atsparumas greičiau išsivysto dėl vėžio ląstelių dalijimosi, metabolizmo ir eksporto kelių pokyčių. Šios išvados atveria duris naujiems kombinuotiems gydymo būdams, nes vaistai, nukreipti į šiuos naujai nustatytus atsparumo mechanizmus, gali būti skiriami kartu su hidroksichlorokvinu, siekiant pagerinti rezultatus.
Pažadas pakartotinai naudoti narkotikus
Senų vaistų panaudojimas naujiems gydymo būdams nėra nauja koncepcija. Iš pradžių aspirinas buvo naudojamas kaip skausmą malšinantis vaistas, tačiau atradus jo antikoaguliacines savybes, jis vėl buvo panaudotas kaip kraujo skiediklis širdies ligoms gydyti. Talidomidas, liūdnai pagarsėjęs vaistas nuo pykinimo, neseniai buvo naudojamas kaip tam tikrų vėžio rūšių ir net raupsų gydymas. Vėžio terapijai vis labiau judant link konkrečių vieno baltymo taikinių, kai kurie mokslininkai, pavyzdžiui, Delaney, kreipiasi atgal į jau egzistuojančius vaistus, kad surastų tvirtą, daugiafunkcinį poveikį.
„Taikymas į atskirus baltymus gali būti labai veiksmingas vėžiui gydyti”, – sakė Delaney. „Tačiau kuo konkretesnis gydymas tampa, tuo didesnė atsparumo tikimybė.”
Įsivaizduokite viešbučio prieškambarį, o už kiekvienų durų yra vėžio vystymosi kelias. Nutaikymas į atskirus baltymus yra tarsi vienos iš durų suvirinimas. Neįmanoma įeiti pro tas duris, bet tik laiko klausimas, kada vėžys paims kitų durų spyną ir įeis. Štai kodėl šie seni vaistai yra tokie perspektyvūs, sakė Delaney – jų taikinių plotis užrakina kelias duris vienu metu, todėl vėžinei ląstelei daug sunkiau juos apeiti.
„Šios senesnės molekulės paprastai veikia, nes ląstelėje turi daug taikinių“, – sakė jis. „Jei galime išsiaiškinti, kaip juos teisingai naudoti, vėžio ląstelėms bus sunkiau mutuoti visus tuos skirtingus taškus, kuriuos jos veikia.
Iš pradžių naudotas kaip maliarijos gydymas, hidroksichlorokvinas buvo pradėtas tyrinėti kaip vėžio terapija 2000-ųjų viduryje. Yra žinoma, kad vaistas blokuoja autofagiją – procesą, kuris iš esmės veikia kaip ląstelės valymo komanda.
Autofagija pažodžiui reiškia „valgyti save“. Tai leidžia vėžio ląstelėms surinkti senus ar pažeistus ląstelių mechanizmus ir išsiųsti juos išmesti arba perdirbti.
„Kai galvojame apie vėžį, galvojame apie nekontroliuojamą besidalijančias ląsteles“, – sakė Delaney. „Autofagija yra vienas iš tų procesų, kurie iš tikrųjų įgalina vėžio ląsteles tai padaryti, aprūpindami ją išgyvenimui ir dalijimuisi reikalingais ištekliais.
Nepaisant to, kad vaistas žada nužudyti vėžines ląsteles blokuojant ląstelių perdirbimą, dauguma klinikinių tyrimų, kuriuose buvo naudojamas šis vaistas, nuvylė.
„Mes nežinome, kodėl tiek daug šių klinikinių tyrimų nepavyko”, – sakė Delaney. „Mes bandome išsiaiškinti, kodėl hidroksichlorokvinas veikia arba neveikia tam tikrose vėžio situacijose.”
Stebėtina išvada apie atsparumą hidroksichlorokvinui
Norėdami atsakyti į šiuos klausimus, Delaney laboratorijos mokslininkai pradėjo daugialypį hidroksichlorokvino poveikio kiaušidžių ir gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio ląstelėms tyrimą. Jie apdorojo ląsteles hidroksichlorokvinu ir panaudojo du skirtingus viso genomo ekranus, kad tiksliai nustatytų, ką ląstelės darė, kad išvengtų hidroksichlorokvino atakų. Taikydami šiuos metodus, jie galėjo stebėti, kaip ląstelės aktyvavo arba deaktyvavo skirtingus ląstelių kelius, reaguodamos į nuolatinį hidroksichlorokvino poveikį.
„Naudodami du visiškai skirtingus metodus, galėjome įsijausti į tikrus biologinius sistemos žaidėjus“, – sakė Delaney.
Tyrėjai nustebo pastebėję, kad ląstelės nekeičia autofagijos, kad išgyventų – durys, kurias tikėtasi atidaryti, iš tikrųjų nebuvo paliestos. Vietoj to, vėžio ląstelės išgyveno hidroksichlorokviną, pakeisdamos savo metabolizmą, dalijimąsi ir eksporto kelius.
„Manėme, kad pagrindinė hidroksichlorokvino sąveika su vėžiu buvo šis autofagijos procesas, tačiau atrodo, kad procesai, nesusiję su autofagija, gali būti svarbiausi vėžio ląstelėms, kad išgyventų šią terapiją”, – sakė Delaney.
Scenos nustatymas naujoms kombinuotoms terapijoms
Šiuo atradimu Hollingso komanda tikisi nustatyti vaistus, kurie galėtų būti skiriami kartu su hidroksichlorokvinu, kad vėžio ląstelės netaptų atsparios šiai terapijai.
„Mūsų tyrimas nustatė galimus mechanizmus, į kuriuos turėsime nukreipti antrąjį vaistą, kad išvengtume atsparumo hidroksichlorokvinui”, – sakė Delaney.
Hidroksichlorokvino derinimas su vaistais, turinčiais įtakos ląstelių dalijimuisi, metabolizmui ar eksportui, gali padidinti gydymo veiksmingumą. Be to, hidroksichlorokvino naudojimas pacientams, sergantiems vėžiu, kurie jau turi vieno iš šių naujai nustatytų būdų, gydyti gali būti labai galinga intervencija. Galiausiai, pacientai be šių defektų gali būti nukreipti į potencialiai veiksmingesnį, mažiau atsparų gydymą.
„Mes tikrai norime suprasti, kurie pacientai turėtų didžiausią naudą, kad gautų geriausią šių tyrimų rezultatą”, – sakė Delaney.
Galiausiai šie Delaney laboratorijos rezultatai atskleidė, kaip pakartotinai naudojami vaistai, tokie kaip hidroksichlorokvinas, gali būti naudojami veiksmingiau kovoti su vėžiu. Konkrečiai, jie rodo, kad vėžio ląstelės netikėtai priešinasi hidroksichlorokvinui. Naudodami tokią informaciją mokslininkai gali sukurti veiksmingesnius kombinuotus vėžio gydymo būdus.