Memorialinis Sloano Ketteringo vėžio centro vadovaujami mokslininkai nustatė nedidelę molekulę, vadinamą gliocidinu, kuri naikina glioblastomos ląsteles nepažeisdama sveikų ląstelių, o tai gali pasiūlyti naują gydymo būdą šiam agresyviam smegenų augliui.
Glioblastoma išlieka vienu mirtingiausių pirminių smegenų navikų, o dabartiniai gydymo būdai nepadeda žymiai pagerinti pacientų išgyvenamumo. Glioblastomą sunku gydyti dėl kelių priežasčių. Navikas susideda iš daugybės skirtingų tipų ląstelių, todėl sunku jas veiksmingai gydyti.
Vėžyje yra nedaug genetinių pokyčių, į kuriuos būtų galima nukreipti vaistus, o navikas sukuria aplinką, kuri susilpnina organizmo imuninį atsaką prieš jį. Netgi pritraukti vaistus prie taikinių smegenyse yra sudėtinga, nes apsauginis kraujo ir smegenų barjeras blokuoja daugumos galimų vaistų gydymą.
Tyrime „Gliocidinas yra nikotinamido mimetikos provaistas, skirtas glioblastomai“. Gamtakomanda atliko didelio našumo junginių patikrinimą, kuriame buvo daugiau nei 200 000 cheminių junginių, kad nustatytų gydymo galimybes pelės modelio glioblastomos ląstelėse. Gliocidinas atsirado kaip junginys, selektyviai toksiškas glioblastomos ląstelėms, kartu tausojant sveikas ląsteles.
Norėdami ištirti gliocidino veikimo mechanizmą, mokslininkai atliko genomo masto CRISPR-Cas9 išjungimo ekraną, kad nustatytų genus, turinčius įtakos gliocidino veiksmingumui prieš glioblastomos ląsteles.
Jie išsiaiškino, kad gliocidinas pasinaudoja specifiniu glioblastomos molekulinės sistemos silpnumu, netiesiogiai blokuodamas fermentą, žinomą kaip inozino monofosfato dehidrogenazė 2 (IMPDH2). Šis slopinimas sumažina tarpląstelinį guanino nukleotidų kiekį, sukeldamas nukleotidų disbalansą, DNR replikacijos stresą ir galiausiai dėl to naviko ląstelių mirtis.
Gliocidinas prasideda kaip neaktyvi provaistinė medžiaga, kurią organizmas paverčia aktyvia forma, gliocidino-adenino dinukleotidu (GAD), naudodamas fermentą nikotinamido nukleotidą adenililtransferazę 1 (NMNAT1). Suaktyvintas GAD prisijungia prie IMPDH2, pakeisdamas jo formą ir blokuodamas įprastą sąveikos veiklą.
In vivo eksperimentai su pelėmis parodė, kad gliocidinas gali prasiskverbti pro kraujo ir smegenų barjerą, veiksmingai sulėtinti naviko augimą ir prailginti pelių išgyvenimą. Kartu su chemoterapiniu vaistu temozolomidu (kuris sukelia NMNAT1 ekspresiją), gydymas žymiai pagerino išgyvenamumą.
Gydytos pelės svorio nenumetė, kraujo tyrimai ir pagrindinių organų tyrimai nerado jokių reikšmingų problemų, o pelių imuninė sistema išliko sveika.
Saugus ir veiksmingas pelių gydymas pristato gliocidiną kaip perspektyvų provaistą, galintį pagerinti glioblastoma sergančių pacientų išgyvenamumą, todėl jis yra aiškus kandidatas būsimiems klinikiniams tyrimams.