Daugiau nei 15 metų UC San Francisko pulmonologas Anthony Shum, MD, bandė suprasti atsitiktinį niokojimo kelią, kurį reta genetinė būklė rengiasi per šeimas, kurias ji daro.
Nors daugeliui tų, kurie neša mutaciją, kaip vaikai, kaip vaikai, susirgo sunkiu plaučių kraujavimu, kiti niekada nesirgo šia liga.
Dabar Shum ir bendradarbių komanda nustatė atskiro geno, kuris apsaugo nuo ligos, kuri vadinama COPA sindromu, variaciją. Šis atradimas gali būti susijęs su nauja genų terapija, kad dabar būtų galima valdyti tik dažnai intensyviai priežiūrą ir imunosupresaninius vaistus.
Komanda nustatė, kad kai kurie COPA sindromo pacientų giminaičiai išliko sveiki, nepaisant to, kad liga sukelia COPA geno mutaciją, nes jie taip pat turėjo apsauginį kito geno, žinomo kaip HAQ-STINT, variantą. Kai mokslininkai sukūrė apsauginį variantą į sergančias Copa plaučių ląsteles, ląstelės pagerėjo.
„Mes tikrai manome Eksperimentinės medicinos žurnalas.
Šeimos ir gydytojai jungia taškus
2011 m. Shum buvo pakviestas padėti stabilizuoti pacientą skubios pagalbos skyriuje UCSF Helen Diller medicinos centre. Pacientui, jaunai moteriai, vardu Lanasha, plaučiuose buvo didelis kraujavimas. Nebuvo aišku, kas sukėlė Lanasha būklę. Tačiau Shum pradėjo įtarti, kad tai turėjo genetinę priežastį, kai moters motina Betty Towe jam pasakė savo kitą dukrą Kristina, turėjo beveik identiškus simptomus.
Nuo ankstyvos vaikystės tiek Larasha, tiek Kristina reguliariai lankėsi UCSF, kad būtų gydomi dėl neįprasto gyvybei pavojingo kraujavimo plaučių ir reumatoidinio artrito derinio. Betty visada lydėjo dukteris keturių valandų kelionėje iš Oakdale, Kalifornijoje į UCSF.
Shum pradėjo padėti jiems naršyti UCSF priežiūroje, ištyrus, kiek šie simptomai tęsėsi per jų šeimos medį. Netrukus jis tapo jų pagrindiniu pulmonologu.
„Mano mamos pusbrolis paminėjo, kad mes turime tolimus giminaičius Teksase, trečiąjį pusbrolius, kurie turėjo mažą dukrą, turinčią plaučių problemų ir artrito, ir kitus Oaklando giminaičius, turinčius panašių problemų”, – sakė Lanasha, kuriai dabar yra 43 metai. „Dr Shum paėmė kraujo mėginius iš visų ir pradėjo jungti taškus.”
2015 m. Shum kartu su kolegomis iš Bayloro medicinos koledžo ir Teksaso vaikų ligoninės paskelbė, kad šiose simptomuose yra bendras veiksnys penkiose šeimose: geno, vadinamo Copa, mutacija. Nors 30 asmenų visose šeimose turėjo mutaciją, tik 21 iš jų liga nukentėjo nuo liga, kurią jie pavadino COPA sindromu.
Domino COPA mutacijos poveikis
COPA sindromas yra retas, galbūt daro įtaką keliems tūkstančiams JAV asmenų, iš kurių daugelis nėra diagnozuojami. Atlikus „CoPA“ mutaciją, visame pasaulyje buvo pastangos padidinti supratimą apie ligą, suprasti ją ir stengtis išgydyti.
2020 m., Eksperimentuodamas su „Copa“ genu laboratorijoje, Shum atrado antrą dominantį geną, vadinamą Stingu. Kai Copa buvo mutavusi, kaip tai daroma COPA sindromo sergantiems žmonėms, Stingas pasitraukė.
„Visiems reikia Stingo, kad būtų galima kovoti su retkarčiais infekcijomis ir atsikratyti virusų, tačiau pacientams, sergantiems COPA sindromu, Stingas visą laiką yra“, – teigė Shum. „Tai sukelia daug uždegimo, ir dėl visiškai aiškių priežasčių tai kenkia plaučiams, inkstams ir sąnariams.”
Tačiau tyrėjai žinojo, kad Stingas turi variantą, vadinamą „Haq-Sting“, kuris pasirodė daugiau nei trečdalis gyventojų. Jie svarstė, ar tai gali sugebėti neutralizuoti COPA mutacijos poveikį ir paaiškinti jos nenuoseklų poveikį šeimoms. Norint patikrinti savo hipotezę, jiems reikės bendradarbiauti dešimtys pacientų ir jų sveikų šeimos narių.
Lanasha, Kristina ir Betty iškart sustiprėjo.
„Kai daktaras Shumas paprašė mūsų padėti atlikti jo tyrimus, aš buvau labai laiminga, kad visa tai padariau – turėdama, dirbdama su jais, atlikdama bet kokius testus“, – teigė Lanasha. „Aš žinojau, kad jis tai išsiaiškins”.
Shum sujungė jėgas su kitu „Baylor“ medicinos kolegijos pediatru, Tiphanie Vogel, MD, Ph.D. ir kitais, kad surinktų sveikatos įrašus ir DNR mėginius iš 26 pacientų, sergančių Copa sindromu iš viso pasaulio.
Jie taip pat pateikė devynis sveikus giminaičius, turinčius COPA mutaciją keliais tyrimų raundais, įskaitant KT skenavimą ir kraujo tyrimus dėl uždegimo, kad įsitikintų, jog jie neturi jokių ligos simptomų. Tada komanda sekė kiekvieno paciento ir giminaičio įgėlimo geną.
„Visi sveiki giminaičiai turėjo HAQ-STING, tuo tarpu nė vienas iš COPA sindromo pacientų to neturėjo“,-teigė UCSF pulmonologas Noa Simchoni, MD, Ph.D., kuris yra pirmasis popieriaus autorius. „Tai yra pirmasis pranešimas apie bendrą alelį, užtikrinantį visišką apsaugą nuo sunkaus genetinio sutrikimo.”
„Haq-Sting“ išvalo kelią į gydymą
Simchoni ir Shum pamatė aiškią galimybę patikrinti, ar HAQ-STING gali būti naudojamas terapiškai. Jie paėmė plaučių ląsteles iš paciento, sergančio COPA sindromu, ir gydė jas HAQ-STING, panašiai kaip genų terapija Petri inde. Nors šios ląstelės jau turėjo kitų formų įgėlimo formų, pridedant HAQ-STING, jų imuniniai signalai vėl subalansavo.
Shum mato kelis perspektyvius kelius, kaip paversti HAQ-STINT atradimą COPA sindromo pacientų palengvėjimu.
„Galbūt, jei kūdikiui iš anksto diagnozuota COPA mutacija, tačiau jam trūksta HAQ-STING, mes galime atlikti prenatalinę genų terapiją“,-sakė Shum, pažymėdamas, kaip UCSF „Tippi Mackenzie“, MD, jau parodė, kaip tai gali veikti. „Arba suaugusiesiems mes galėtume pristatyti aerozolį tiesiai į jų kvėpavimo takus ir apsaugoti plaučius.”
Likus kelioms savaitėms iki atradimo paskelbimo, Shum paskatino Betty paskambinti pasidalyti naujienomis. Jis paaiškino, kad per 60 metų ji išliko sveika, nes „Haq-Sting“ ją apsaugojo. Tada Shum pavadino Lanasha ir Kristina.
Jų šeimos sveikatos paslaptis buvo išspręsta. Galbūt ateityje kitiems taip pat bus išsaugotos kančios, kurias ištvėrė.
„Mes visada tikėjome, kad daktaras Shumas pateks į jo dugną“, – teigė Lanasha. „Tikiuosi, kad jis supranta nuostabų dalyką, kurį jis daro. Tai pakeis žmonių gyvenimą.”