Mokslininkai daro pažangą gerindami genetinių ligų, ypač lėtinės inkstų ligos, genų terapiją, naudodami adeno-asocijuotą virusą arba AAV vektorius. Nors AAV pagrįstas gydymas buvo perspektyvus, veiksmingas šių gydymo būdų pristatymas inkstams išliko iššūkis iki šiol.
Yra daug skirtingų AAV kapsidų tipų – viruso dalelių baltymų apvalkalų – kurie buvo naudojami genams pristatyti į ląsteles, kurių kiekvienas turi unikalų poveikį. Dažniausiai AAV kapsidai į organizmą patenka į veną, tačiau šis metodas yra ribotas, siekiant nukreipti inkstų ląsteles ir kartais gali sukelti žalingą šalutinį poveikį, ypač kepenims.
Tačiau nauji Oregono sveikatos ir mokslo universiteto mokslininkų tyrimai atskleidė daugybę veiksnių, gerinančių genų patekimą į inkstus, įskaitant AAV kapsidus, tiekimo būdus, tokius kaip IV injekcija arba tiesioginė injekcija į inkstų veną arba inkstų dubenį – sritis, esančias arčiau inkstų. – ir inkstų ligos.
Tyrimo rezultatai buvo paskelbti m Gamtos komunikacijos.
Hiroyuki Nakai, MD, Ph.D., OHSU Medicinos mokyklos Molekulinės ir medicininės genetikos katedros Molekulinės medicinos profesorius ir kolegos ištyrė 47 skirtingus AAV kapsidus su pelėmis, tirdami įvairių pristatymo būdų poveikį.
Vienas kapsidas, AAV-KP1, išsiskyrė kaip ypač veiksmingas, kai buvo švirkščiamas tiesiai į inkstus per inkstų veną arba dubenį, pasiekiant inkstų ląsteles su minimaliu poveikiu kepenims. Priešingai, AAV9, kuris nėra veiksmingas kapsidas sveikuose inkstuose, parodė geresnį inkstų taikymą, kai buvo švirkščiamas į veną lėtinės inkstų ligos atvejais.
Grupės tyrimai rodo, kad šios vietinės injekcijos gali pagerinti inkstų ląstelių taikymą ir sumažinti nepageidaujamą šalutinį poveikį, o IV injekcija yra veiksmingas būdas tiekti genus į inkstus, kai inkstas serga, bet ne tada, kai jis yra sveikas.
„Remiantis jau pateikta literatūra, buvo klaidinga nuomonė, kad AAV blogai veikia inkstus“, – sakė vyresnysis straipsnio autorius Nakai.
„Mūsų tyrimas rodo, kad mes galime pristatyti genus į inkstų kanalėlius ir podocitus (labai specializuotas ląsteles) inkstuose, kurie yra du svarbūs genų terapijos tikslinių ląstelių tipai, ir nors yra didelė kliūtis, dabar žinome, kad tai įmanoma, ypač tam tikroms inkstų ligoms.
Taisuke Furusho, MD, Ph.D., pagrindinis šio straipsnio autorius, buvo Nakai laboratorijos doktorantas, kai jie dirbo su šiuo tyrimu. Jo, kaip klinikinio nefrologo, patirtis padėjo nustatyti AAV kapsidų ir pristatymo būdų derinius, kurie pasirodė esantys veiksmingiausi.
„Inkstus sunku nukreipti naudojant genų terapiją, nes jis susideda iš daugelio skirtingų ląstelių tipų ir yra struktūrinis sudėtingumas, palyginti su kitais organais“, – sakė jis.
„Manoma, kad genetinės inkstų ligos dažniausiai nustatomos vaikams, tačiau naujausi tyrimai parodė, kad tiek vaikams, tiek suaugusiems, sergantiems lėtinėmis inkstų ligomis, genetinės priežastys nustatomos dažniau, nei manyta anksčiau. Jei tais atvejais galime ištaisyti tą genų raišką, ” tai būtų didžiulis potencialas“.
Viena reikšmingiausių tyrimo išvadų buvo ta, kad abi kapsidės elgiasi skirtingai, atsižvelgiant į tai, kaip jos kaupiasi injekcijos vietoje ir plinta organizme. Tyrėjai išsiaiškino, kad AAV-KP1 injekcija tiesiai į inkstus lėmė efektyvų ir specifinį inkstų ląstelių nukreipimą, o AAV9 išplito visame kūne net vietiniu būdu.
Tyrimas taip pat pabrėžė svarbų dalyką: skirtingų rūšių rezultatai labai skyrėsi, o tai rodo didelius skirtumus tarp pelių ir nežmoginių primatų, kaip virusas patenka į inkstų ląsteles po injekcijos į inkstų dubenį. Ląstelių patekimo mechanizmas, nustatytas nežmoginiuose primatuose, leido AAV vektoriams patekti į inkstų ląsteles esant anti-AAV neutralizuojantiems antikūnams, taip įveikiant nežmoginių primatų imunitetą, o to nebuvo pelėms.
Šie stebėjimai pabrėžė, kad, atsižvelgiant į rūšį ir ligos būklę, reikia atidžiai pasirinkti tinkamą AAV kapsidą ir injekcijos metodą.
Nakai teigė, kad šis tyrimas suteikia vertingų įžvalgų apie tai, kaip optimizuoti AAV pagrįstą genų tiekimą į inkstus tiek atliekant pagrindinius tyrimus, tiek genų terapijoje.
Tai rodo, kad geriausi rezultatai gaunami ne tik parinkus tinkamą viruso kapsidą, bet ir atidžiai apsvarsčius, kaip ir kur jį suleisti, atsižvelgiant į ligos būklę. Šios išvados gali sudaryti sąlygas veiksmingesniam žmonių, sergančių inkstų ligomis, gydymui ateityje.