Dviejuose naujuose dokumentuose Džeksono laboratorijos (JAX) tyrėjai praneša apie sėkmingą dviejų metodų-geninio terapijos ir kaulų čiulpų transplantacijos-naudojimą, kad būtų galima palengvinti daugialypio sulfatazės trūkumo (MSD) simptomus, ultragarsinę genetinę ligą, negydant gydymo.
Pelių tyrimai, atlikti su pelėmis, ne tik siūlo „New Hope“ vaikams, sergantiems MSD ir jų šeimomis, bet ir gali padėti tyrėjams geriau suprasti bendrąsias ligas, susijusias su susijusiomis genetinėmis mutacijomis.
„Šis darbas pateikia kelis naujus metodus, kurie gali pasirodyti papildomi vienas kitam, kad būtų galima gydyti MSD“,-teigė JAX retų ligų vertimo centro vyresnysis studijų direktorius Maximiliano Presa, kuris pagreitina ikiklinikinius tyrimus, susijusius su retais, nepakankamai ištirtais ir ištirti ir ištirti ir be jokių tyrimų. nepakankamai finansuojamos sąlygos, tokios kaip MSD. „Dėl tokios sudėtingos ligos mes negalime pasikliauti tik vienu požiūriu.”
Genų terapijos metodas dabar pereina prie klinikinių tyrimų su žmonėmis kaip privačios ir viešosios partnerystės dalis, kurią valdo Nacionalinių sveikatos institutų (FNIH) fondas.
Sutelkite dėmesį į retą ligą
Kūdikių, gimusių MSD, vidutinė gyvenimo trukmė yra 13 metų, ir šiuo metu nėra gydymo, kuris sulėtėtų ar sustabdytų jo progresą. MSD sukelia SUMF1 geno mutacijos, kurios koduoja baltymą, kurio ląstelės reikalauja suskaidyti sudėtingus cukrus ir riebalus. Cukrus ir riebalai kaupiasi ląstelėse, galiausiai neleidžia ląstelėms tinkamai funkcionuoti.
Priklausomai nuo to, kurią paciento mutaciją turi SUMF1 genas, šis kaupimasis gali paveikti smegenis, kepenis, odą ir skeletą, o simptomai gali apimti traukulius, vystymosi vėlavimą ir judėjimo problemas.
Presa, dirbanti Cat Lutz laboratorijoje, norėjo vadovauti naujais požiūriais į MSD gydymą.
„Tiek daug šeimų, su kuriomis mes dirbame retųjų ligų transliacijos centre, susiduria Šios pažangiausios terapijos “,-sakė Lutzas, kuris yra retų ligų vertimo centro viceprezidentas.
Tikrinti naujus kaulų čiulpus
Tyrime, paskelbtame spalio 25 d Ryšių medicinaPresa, Lutz ir jų bendradarbiai ištirti naudojant kaulų čiulpų transplantaciją MSD gydyti. Šis požiūris apima paciento kaulų čiulpų pakeitimą donoro kaulų čiulpų ląstelėmis, turinčiomis funkcinį SUMF1 geną.
Jei pasisekė, donoro ląstelės, turinčios funkcinį SUMF1 geną, gali judėti aplink kūną ir gaminti aktyvias sulfatazes. Tada sulfatazes gali paimti kitos ląstelės ir padėti joms sunaikinti toksiškus metabolitus. Tai yra poveikis, vadinamas kryžmine korekcija.
Naudodama pelės modelį, sukurtą JAX, su ta pačia SUMF1 mutacija, nustatyta kai kuriems MSD sergantiems pacientams, komanda nustatė, kad kaulų čiulpų transplantacija atkūrė kadaise nefunkcinius baltymus ir, be to, sumažino toksišką cukraus ir riebalų kiekį periferiniuose organuose, tokiuose kaip tokių periferinių organų organuose, pavyzdžiui, tokiuose periferiniuose organuose kaip Kepenys ir širdis, mažinantis uždegimo lygį ir ląstelių pažeidimus.
Tačiau gydymas turėjo mažai įtakos smegenims, kur atsirado daugybė MSD simptomų. Iš dalies tai yra dėl iššūkio įkalbėti ląsteles kirsti kraujo-smegenų barjerą.
„Gali būti, kad kai kurios donoro ląstelės migravo į smegenis, tačiau mes nematėme pakankamai pokyčių molekulėse smegenyse, kad įsitikintume, jog yra daug įtakos“, – aiškino Presa. „Tai yra kažkas, ką mes turime ir toliau tyrinėti būdus, kaip įveikti.”
Pakeitus sugedusį geną
Antrame tyrime, paskelbtame sausio 27 d Ryšių medicina„Presa“ ir „Lutz“ grupė sukūrė veiksmingesnę MSD genų terapiją, nukreiptą į smegenis. Genų terapija suteikia sveiką geną, įdedant DNR, koduojančią geną tiekimo sistemos viduje – paprastai mažus viruso apvalkalus -, kurie gali judėti visame kūne ir įšvirkšti jų turinį į kūno ląsteles.
Ankstesniems bandymams reikėjo kelių gydymo būdų ir davė lengvų rezultatų. Taikant naują požiūrį, kuris genų terapiją teikė per smegenų skystį, pelės, gydomos per vieną savaitę, parodė reikšmingą pagerėjimą: pratęstas gyvenimo trukmė (nuo 30 dienų iki daugiau nei 18 mėnesių) ir sumažėjo neurologiniai simptomai.
„Jie ne tik sugebėjo išgyventi ilgiau, bet ir jų neurologinių simptomų beveik nebėra“, – sakė Presa. „Buvo tikrai nuostabu pamatyti šį gelbėjimą”.
Presa pažymėjo genų terapijos poveikis smegenų ląstelėms, nes jos yra ląstelės, kurios nėra dažnai keičiamos. Tačiau poveikis organams, tokiems kaip kepenys, dėl ląstelių apykaitos gali būti ne toks patvarus. Be to, terapija parodė, kad net nedidelis procentas smegenų ląstelių – 10 procentų – su žemu funkciniu SUMF1 lygiu gali pagerinti simptomus.
„Tai svarbi pamoka“, – sakė jis. „Mums nereikia neįtikėtinai didelių genų terapijos dozių vaikų smegenyse, kad jie paveiktų MSD.”
Klinikos link
Nei vienas „Jax“ komandos patikrintas požiūris nepasiūlo tiesioginio savarankiško MSD išgydymo, taip pat tikėtina, kad tai visiškai nepanaikins ligos visam gyvenimui. Nors genų terapija yra veiksmingesnė smegenyse ir nervų sistemoje, kaulų čiulpų transplantacija yra pagrindinis žingsnis siekiant sukurti sudėtingesnius ląstelių pagrindu pagamintus gydymo būdus, kurie galėtų geriau nukreipti ir gydyti kitus organus.
Galų gale tyrėjai gali nuspręsti išbandyti du gydymo būdus.
„Ateityje genų terapijos ir ląstelių terapijos derinimas gali būti būdas užtikrinti nuolatinį gelbėjimą“, – sakė Presa. „Taip pat yra ir kitų genų terapijos ir genų redagavimo rūšių, kurie vis dar yra labai ankstyvose tyrimų etapuose, tačiau ilgainiui gali būti papildytas šiais gydymo būdais.”
Genų terapijos metodas gydant MSD, kurį sukūrė JAX komanda, 2023 m. Buvo pasirinktas kaip vienas iš aštuonių retų ligų terapijos, įtrauktų į FNIH klinikinių tyrimų portfelį. Tai padės supaprastinti pirmųjų gydymo klinikinių tyrimų žmonių patvirtinimo kelią ir padės pacientams suteikti naujų gydymo būdų.
Vaikų, sergančių MSD, tėvai, kaip Gintaras Olsenas, kurio dukra Willow gimė kartu su MSD, ir Alanas Finglasas, kurio sūnus Dylanas gimė su šia liga-tapo MSD tyrimų šalininkais ir dirbo su mokslininkais visame pasaulyje, siekdamas išankstinio klinikinio ir Klinikiniai tyrimai.
Olsenas ir Finglasas, dalyvaudami „United MSD“ fonde, įkvėpė naujausius JAX studijas.