Osteosarkoma yra agresyvaus kaulų vėžio tipas, kuris dažniausiai paveikia vaikus ir jaunus suaugusiuosius nuo 10 iki 20 metų, kai kaulai greitai auga. Nors tai reta, ji turi didelį poveikį jauniems žmonėms ir jų šeimoms, nes gydymui gali prireikti operacijos ar amputacijos.
Vėžys taip pat gali išplisti į kitus organus, dažniausiai į plaučius. Kadangi osteosarkoma yra tokia genomiškai sudėtinga, buvo sudėtinga nustatyti, kokios genetinės mutacijos sukelia ligą. Dėl to per pastaruosius 40 metų gydymo galimybės buvo mažai patobulintos.
Naujas tyrimas, paskelbtas žurnale Ląstelėišsprendžia paslaptį, kas lemia genomo pertvarkymus, sukeliančius agresyvų osteosarkomos navikų vystymąsi ir evoliuciją.
Analizuodami didžiausią osteosarkoma sergančių pacientų viso genomo duomenų rinkinį, mokslininkai nustatė naują mutacijos mechanizmą, vadinamą praradimo-translokacijos-amplifikacijos (LTA) chromotripsiu, kuris yra maždaug 50% didelio laipsnio osteosarkomos atvejų.
Ši išvada paaiškina unikalią biologiją, dėl kurios šis naviko tipas yra toks agresyvus, ir didelį genomo nestabilumo lygį, pastebėtą osteosarkomos vėžio ląstelėse. Tyrime taip pat pateikiamas prognostinis biomarkeris – biologinė vėžio ląstelių savybė, galinti padėti prognozuoti paciento baigtį, kuri gali būti naudojama numatant tikėtiną ligos eigą.
Šis darbas yra EMBL Europos bioinformatikos instituto (EMBL-EBI), Londono universiteto koledžo (UCL), Karališkosios nacionalinės ortopedijos ligoninės ir Genomics England tyrimų ir plėtros laboratorijos mokslininkų bendradarbiavimas.
„Mes jau daugelį metų žinojome, kad osteosarkomos ląstelės turi vienus sudėtingiausių žmogaus vėžio genomų, tačiau negalėjome paaiškinti, kas tai lemia“, – sakė Isidro Cortes-Ciriano, EMBL-EBI grupės vadovas ir vienas iš vyresniųjų. tyrimo autorius.
„Ištyrę genetinius anomalijas skirtinguose kiekvieno naviko regionuose ir naudodami naujas technologijas, leidžiančias nuskaityti ilgus DNR ruožus, galėjome suprasti, kaip chromosomos lūžta ir persitvarko ir kaip tai veikia osteosarkomos ligos progresavimą.
Didelio masto genomo analizė
Šiame tyrime buvo analizuojami keli kiekvieno osteosarkomos naviko regionai, naudojant ilgai skaitytą seką. Šis metodas buvo labai svarbus nustatant LTA chromotripsio mechanizmą ir atrandant, kad vėžinėse ląstelėse pertvarkytos chromosomos ir toliau įgyja papildomų anomalijų, kai vėžys progresuoja. Tai padeda navikams išvengti gydymo.
Tyrėjai taip pat išanalizavo viso genomo sekos duomenis iš daugiau nei 5300 įvairių vėžio tipų navikų. Atlikdami šią platesnę analizę, mokslininkai nustatė, kad įvairių vėžio formų labai sudėtingos chromosomų anomalijos atsiranda dėl to, kad chromotripsio paveiktos chromosomos yra labai nestabilios.
Ši išvada turi reikšmingos įtakos įvairių vėžio tipų gydymui, o tai rodo, kad sudėtingų chromosomų genomo nestabilumas, pastebėtas osteosarkomos progresavimo metu, taip pat yra svarbus ir kitoms vėžio formoms.
„Mūsų papildoma įvairių navikų tipų analizė parodė, kad chromosomos, paveiktos sudėtingų genominių pertvarkymų, taip pat yra dažnos ir nestabilios kitų vėžio formų atveju“, – sakė Jose Espejo Valle-Inclan, pirmasis tyrimo autorius ir buvęs EMBL-EBI doktorantas. šiuo metu grupės vadovas Botton-Champalimaud kasos vėžio centre.
„Tai turi didžiulį poveikį mūsų bendram supratimui apie vėžio vystymąsi, pabrėžiant investicijų į tyrimus, kuriuose tiriami šie mechanizmai, svarbą.”
Bendros pastangos
Šiame tyrime buvo naudojami duomenys iš 100 000 genomų projekto, novatoriško tyrimo, kurį vedė Genomics England ir NHS England, kuriame buvo sekvenuoti ištisi NHS pacientų, sergančių retomis ligomis ar vėžiu, genomai.
Analizuodami genominius duomenis iš didelės osteosarkomos pacientų grupės, mokslininkai atskleidė LTA chromotripsio paplitimą maždaug 50% tiek vaikų, tiek suaugusiųjų didelio laipsnio osteosarkomų. Tačiau tai labai retai pasitaiko kitų tipų vėžiui, todėl pabrėžiamas būtinybė atlikti plataus masto retų vėžio rūšių analizę, siekiant nustatyti skirtingas mutacijas, kuriomis grindžiama jų evoliucija.
„Šie atradimai gerokai pagerina mūsų supratimą apie tai, kas skatina šio agresyvaus tipo kaulų vėžio progresavimą ir kaip jis gali išsivystyti pacientui“, – sakė „Genomics England“ sekos tyrimų ir plėtros direktorius Gregas Elgaras.
„Laikui bėgant naujos įžvalgos gali padėti pacientams suteikti geresnių gydymo galimybių ir geresnių rezultatų taikant tikslingesnę priežiūrą. Tyrimai rodo, ką galima pasiekti, kai akademinė bendruomenė, klinikinė praktika ir NHS dirba kartu ir sujungia šių trijų tyrimų ir plėtros pastangas. upeliai“.
Prognozė
Numatyti prognozę – tikėtiną ligos eigą – pacientams, sergantiems osteosarkoma, tebėra pagrindinis nepatenkintas poreikis. Kaip šio tyrimo dalį, komanda taip pat pristatė naują prognozinį osteosarkomos biomarkerį: heterozigotiškumo praradimą (LOH). LOH atsiranda, kai prarandama viena genomo srities kopija. Sergant osteosarkoma, didelis LOH laipsnis visame genome numato mažesnę išgyvenimo tikimybę.
„Šis biologinis žymeklis gali padėti mums nustatyti pacientus, kuriems gydymas, kuris gali turėti labai nemalonų poveikį ir kuriuos pacientai sunkiai toleruoja“, – sakė Adrienne Flanagan, UCL profesorė, RNOH konsultantė histopatologė ir viena iš vyresniųjų autorių. studijuoti.
„Tai yra neįkainojama, norint suteikti pacientams labiau pritaikytą gydymą ir padėti išvengti nereikalingo toksinio gydymo poveikio.