Tau yra su mikrotubuliais susijęs baltymas, padedantis stabilizuoti neuronų struktūrą, ypač palaikydamas mikrovamzdelius, cilindrines struktūras, kurios prisideda prie ląstelių judrumo, tarpląstelinio transportavimo ir ląstelės formos palaikymo laikui bėgant. Nors tau atlieka svarbią neurofiziologinę funkciją, kai jis patiria patologinių pokyčių ir kaupiasi smegenyse, buvo nustatyta, kad šis baltymas prisideda prie kai kurių neurodegeneracinių ligų, plačiai apibrėžiančių kaip tauopatijas.
Konkrečiai, ankstesni tyrimai susiejo tau kiekį pacientų, kuriems diagnozuota Alzheimerio liga ir frontotemporalinė demencija, smegenyse su jų neuronų disfunkcijos ir neurodegeneracijos mastu. Nors ryšys tarp nenormalaus tau kaupimosi ir neurodegeneracijos yra gerai žinomas, tikslūs procesai, sukeliantys tau sukeltą toksiškumą pacientų, kuriems diagnozuota tauopatija, smegenyse dar nėra visiškai suprantami.
Viena iš priežasčių, kodėl šių procesų atskleidimas pasirodė sudėtingas, yra tai, kad esami metodai neleidžia neurologams saugiai ištirti gyvų žmonių. Be to, iki šiol trūko gyvūnų modelių, kurie glaudžiai atspindi žmogaus tauopatijų pradžią ir progresavimą.
Mokslininkai iš RIKEN smegenų mokslo centro, JK demencijos tyrimų instituto prie Londono universiteto koledžo ir kitų institutų neseniai pristatė naujus genetiškai modifikuotus pelių modelius, kurie išreiškia humanizuotas MAPT – geno, kuris, kaip žinoma, koduoja tau baltymą, versijas. Naudojant šiuos modelius, aprašytus dokumente, paskelbtame m Gamtos neuromokslaityrėjai surinko naujų įžvalgų, leidžiančių manyti, kad pakitimas, žinomas kaip tau hiperfosforilinimas, vaidina pagrindinį vaidmenį ankstyvosiose tau patologijos stadijose.
„Tau patologija yra kelių neurodegeneracinių ligų, įskaitant frontotemporalinę demenciją ir Alzheimerio ligą, požymis“, – savo darbe rašė Naoto Watamura, Martha S. Foiani ir jų kolegos.
„Tačiau įvykių seka ir toksiškumą sukeliančios tau forma vis dar neaiški, daugiausia dėl to, kad trūksta fiziologinių tauopatijos pradžios ir progresavimo modelių, kuriais būtų galima patikrinti hipotezes. Sukūrėme seriją tikslinių pelių, išreiškiančių frontotemporalinį ryšį. – demenciją sukeliančios humanizuoto MAPT geno mutacijos, siekiant ištirti ankstyviausias tauopatijos stadijas.
Tau hiperfosforilinimas įvyksta, kai fosfatų grupės prisijungia prie tau molekulių, pakeičiant ir sutrikdant jų normalų funkcionavimą. Watamura, Foiani ir jų kolegos genetiškai pakeitė pelių smegenis, kad sukurtų patologinius pokyčius, panašius į tuos, kurie stebimi žmonėms, paveiktiems tauopatijų.
Jie mutavo pelių genus, susijusius su frontotemporaline demencija, ypač dvi MAPT geno linijas. Vėliau jie ištyrė, kaip tau hiperfosforilinimas paveikė patologinius pelių pokyčius.
„ŽEMĖLAPISInt10+3G>A ir MAPTS305N;Int10+3G>A linijos rodo gausų hiperfosforilintą tau hipokampe ir entorinalinėje žievėje, tačiau jos nesukuria sėkloms kompetentingų fibrilinių struktūrų“, – rašė Watamura, Foiani ir jų kolegos. „Hiperfosforilinto tau kaupimąsi lydėjo neurito degeneracija, gyvybingų sinapsių rodiklių praradimas. elgesio anomalijos“.
Tyrėjai pastebėjo, kad hiperfosforilintas tau kaupiasi pagrindiniuose pelių smegenų regionuose, paskatindamas sinapsių praradimą ir neurodegeneraciją. Apskritai šie rezultatai rodo, kad tau hiperfosforilinimas gali atlikti pagrindinį vaidmenį ankstyvosiose tauopatijų stadijose.
„Mūsų rezultatai rodo, kad neuronų toksiškumas gali atsirasti nesant fibrilinių, aukštesnės eilės struktūrų ir kad tau hiperfosforilinimas tikriausiai yra susijęs su anksčiausiais tauopatijų etiologiniais įvykiais, rodančiais izoformų santykio disbalansą“, – rašė mokslininkai.
Šio neseniai atlikto tyrimo rezultatai ir jo pristatytas pelės modelis netrukus galėtų padėti tolesniems tyrimams, nagrinėjantiems ryšį tarp tau hiperfosforilinimo ir ankstyvos tau patologijos. Atskleidžiant naujus ankstyvuosius Alzheimerio ligos, frontotemporalinės demencijos ir kitų tauopatijų mechanizmus, šios pastangos galėtų padėti nustatyti perspektyvius terapinius tikslus, skirtus neurodegeneracijos prevencijai arba sulėtinimui.