Ewing sarkoma yra kaulų ir minkštųjų audinių navikas, kuris atsiranda vaikams ir jauniems žmonėms. Kaip ir visi vaikų vėžio atvejai, jis yra retas (nuo 9 iki 10 atvejų milijonui gyventojų per metus), tačiau jis yra labai agresyvus: 25% pacientų blogai reaguoja į reguliarų gydymą ir jie dažnai patiria atkryčius.
Ana Losada, Ispanijos nacionalinio vėžio tyrimų centro (CNIO) Chromosomų dinamikos grupės vadovės vadovaujamas tyrimas, nustato keletą mechanizmų, kurie padidina Ewingo sarkomos agresyvumą, skatina metastazes ir lemia prastesnę prognozę.
Šis atradimas atveria naujas galimybes ieškoti gydymo, nes „pateikia galimų (prognozuojamų) biomarkerių ir terapinių taikinių sąrašą“, rašo autoriai. EMBO ataskaitos. Ana Cuadrado yra tyrimo bendraautorė, o Danielis Giménez-Llorente yra pirmasis autorius.
Ewingo sarkomą sukelia nenormalus dviejų genų susiliejimas, dėl kurio susidaro onkogenas. Šio onkogeno gaminamas baltymas sukelia naviko vystymąsi skatinančių genų ekspresiją. Jau buvo žinoma, kad baltymo, žinomo kaip STAG2, nebuvimas sustiprina žalingą šio onkogeno poveikį, tačiau naujas tyrimas rodo, kad yra ir daugelio kitų genų ekspresijos pakitimų.
Cuadrado paaiškina, kad STAG2 baltymo nebuvimas „taip pat keičia kitų genų, kurie nepriklauso nuo onkogeno, ekspresiją, o šie pokyčiai taip pat padidina naviko agresyvumą“.
Pagrindinis baltymas visam gyvenimui
STAG2 yra gyvybei būtinų baltymų, kohesino, komplekso, kurį 90-ųjų pabaigoje stuburiniuose gyvūnuose atrado Losada, dalis. Cohesinas yra labai svarbus ląstelių dalijimuisi ir genų skaitymo procese – jų ekspresija.
Kai ląstelė dalijasi, ji dubliuoja savo chromosomas, todėl kiekviena iš dukterinių ląstelių gauna DNR kopiją; to dubliavimosi metu chromosomos išsidėsto X raide, o kohesinas yra žiedas, jungiantis jas centre (taigi ir jo pavadinimas).
Likusį laiką, kai ląstelė nesidalija, kohezinas sukuria ryšius, kurie padeda DNR susilankstyti ir įgyti tinkamą erdvinį išsidėstymą, o tai svarbu, kad genų informacija būtų teisingai nuskaityta (visos ląstelės turi tuos pačius genus, ir jų skirtumai – kai kurie iš jų sukurs odą, kai kurios akys ar raumenis – yra dėl to, kad kiekvienas ląstelių tipas skaito arba išreiškia skirtingus genus pagal savo funkciją).
Klaidos nuskaitant genus
The EMBO ataskaitos Straipsnyje parodyta, kad kai trūksta kohesino STAG2, DNR susilanksto neteisingai, sukeldama daugelio genų ekspresijos nesėkmes.
„Kohesinas, turintis STAG2, juda išilgai DNR, sudarydamas ryšius, palengvinančius fizinį kontaktą tarp elementų, kurie kontroliuoja daugelio genų skaitymą; jei jis išnyksta, genų ekspresija tampa sunkesnė“, – sako Losada. „Ląstelės išgyvena, bet turi daug nukrypimų, dėl kurių jos tampa agresyvesnės.”
Įtaka imuniniam atsakui
Svarbu nustatyti daugiau genų, nepriklausomai nuo onkogeno, paveiktų dėl STAG2 nebuvimo, „tai atveria duris ištirti, kaip kiekvienas iš jų prisideda prie navikų agresyvumo”, – aiškina Losada.
Pavyzdžiui, būsimi tyrimai, kuriuose lyginamas pacientų su STAG2 mutacijomis ir be jų imuninis atsakas, gali padėti mums suprasti, ar navikai be STAG2 gali geriau išvengti imuninės sistemos. Šios žinios labai praverstų taikant imunoterapiją sergant Ewingo sarkoma.
Be genų ekspresijos pakeitimo, STAG2 praradimas gali turėti įtakos paties genomo stabilumui, nes tai yra dar viena kohesino komplekso funkcija. Tai reiškia, kad STAG2 praradimas gali turėti įtakos keliems mechanizmams, kurie savo ruožtu prisideda prie prastesnės ligos prognozės.
Turime išaiškinti kiekvieną iš šių mechanizmų, „kad suteiktų naujų gydymo galimybių pacientams, turintiems kohesino mutantų“, sakoma tyrime.