Atsakymų į Alzheimerio ligą ir kitus neurodegeneracinius sutrikimus paieška išlieka vienu iš svarbiausių smegenų tyrimų tikslų. Maciej J. Stawikowski, Ph.D., Floridos Atlanto universiteto Charleso E. Schmidto mokslų koledžo chemijos ir biochemijos docentas, mano, kad svarbiausia suprasti, kaip cholesterolis ir kiti lipidai juda per ląsteles ir veikia jų bendravimą.
„Gerai žinoma, kad lipidai ir Alzheimerio liga yra susiję“, – sakė FAU Stiles-Nicholson smegenų instituto narys Stawikowskis. „Lipidų disbalansas gali sukelti amiloidinių plokštelių susidarymą – didelių baltymų gumulėlių, kurie sutrikdo ląstelių funkciją, o tai yra Alzheimerio ligos požymis.
Jo komanda, įskaitant Ph.D. Qi Zhangą, FAU Chemijos ir biochemijos katedros docentą ir FAU Stiles-Nicholson smegenų instituto narį, daugiausia dėmesio skyrė pažangių priemonių, skirtų lipidų ir ląstelių funkcijos ryšiui tirti, kūrimui. .
Cholesterolis yra esminis ląstelių membranų komponentas, užtikrinantis hormonų gamybą, membranos stabilumą ir signalų perdavimą. Tačiau cholesterolio judėjimo tarp ląstelių skyrių sutrikimai gali turėti įtakos Alzheimerio ligai ir kitoms neurodegeneracinėms ligoms. Norėdami tai ištirti, Stawikowski ir jo komanda sukūrė naujus fluorescencinius cholesterolio zondus (CND), skirtus sekti cholesterolio kiekį ląstelių membranose.
Naujas tyrimas, paskelbtas m Moksliniai pranešimai, parodo, kaip CND zondai gali padėti vizualizuoti cholesterolį gyvose ląstelėse. Derindami kompiuterinį modeliavimą su gyvų ląstelių vaizdavimu, mokslininkai atskleidė, kaip skirtingos zondo konstrukcijos įtakoja cholesterolio zondo elgesį.
Šie novatoriški zondai galėtų pagerinti mūsų supratimą apie tai, kaip cholesterolio disbalansas prisideda prie Alzheimerio ligos ir kitų neurodegeneracinių sutrikimų. Suprasdami cholesterolio vaidmenį amiloidinių plokštelių formavime ir ląstelių signalizacijoje, mokslininkai galėtų sukurti vaistus, kurie moduliuotų lipidų aktyvumą, o tai gali paskatinti naujus gydymo būdus ar prevencines strategijas.
„Naudodami šiuos zondus dabar galime vizualizuoti cholesterolio judėjimą ir pasiskirstymą gyvose ląstelėse su precedento neturinčia detale“, – sakė Stawikowski, vyresnysis tyrimo autorius.
CND zondai sukurti naudojant 1,8-naftalimido (ND) karkasą, kuris garsėja savo unikaliomis fluorescencinėmis savybėmis, įskaitant didelius Stokso poslinkius ir jautrumą aplinkos pokyčiams. Šis naujas dizainas leidžia modulinį pritaikymą, leidžiantį tyrėjams pritaikyti zondus su skirtingomis galvučių grupėmis ir jungikliais, kad atitiktų konkrečius eksperimentinius reikalavimus. Išvados rodo, kad galvos grupių ar jungčių modifikavimas gali padidinti zondų jautrumą ir nukreipimo galimybes.
Šie zondai yra suskirstyti į tris skirtingus tipus. Neutralūs zondai linkę lengvai agreguotis, tačiau jų įsisavinimas ląstelėse yra ribotas. Kita vertus, įkrauti zondai rodo geresnį tirpumą ir geresnę sąveiką su ląstelių membranomis. Zondai, kuriuose yra hidroksilo grupių, dar labiau sustiprina vandenilio ryšį ir lipidų sąveiką, todėl jie yra ypač veiksmingi tiriant membranos elgesį.
Be to, kai kurie CND zondų variantai yra jautrūs pH, todėl mokslininkai gali stebėti cholesterolio judėjimą skirtingo rūgštingumo organelėse, tokiose kaip lizosomos ir lipidų lašeliai. Palyginti su tradiciniais cholesterolio zondais, šie įrankiai pasižymi geresnėmis fluorescencinėmis savybėmis ir tikslesniu cholesterolio dinamikos sekimu, suteikdami gilesnių įžvalgų apie ląstelių procesus.
„Cholesterolis yra būtinas smegenų funkcijai, tačiau jo reguliavimo sutrikimas gali būti pagrindinis ligos progresavimo veiksnys”, – sakė Stawikowski. „Mūsų naujos priemonės suteikia galimybę sužinoti, kaip cholesterolis veikia ląstelių procesus, ir gali padėti nustatyti terapinius tikslus tokioms ligoms kaip Alzheimerio liga.
Mokslininkų grupės fluorescenciniai cholesterolio zondai siūlo pritaikymą ne tik Alzheimerio ligai, bet ir gali būti naudojami membranų biologijoje, lipidų dinamikoje ir vaistų pristatyme. Derindama eksperimentinius metodus su kompiuteriniu modeliavimu, FAU komanda padėjo pagrindą kurti geresnius fluorescencinius cholesterolio zondus, kurie gali būti naudojami tiriant įvairius su lipidais susijusius sutrikimus.
Šie zondai yra universalūs įrankiai, kuriuos galima pritaikyti įvairiems tyrimų poreikiams, o tai žymi didelį žingsnį į priekį siekiant suprasti cholesterolio vaidmenį ląstelių sveikatai ir ligoms.
Tyrimo bendraautoriai yra Zhang; Vincente Rubio, mokslų daktaras; Nicholas McInchak; Genesis Fernandezas; Dana Benavides; Diana Herrera; ir Catherine Jimenez; visi FAU absolventai; ir Haylee Mesa, FAU Stiles-Nicholson smegenų instituto doktorantė; ir Jonathanas Meade'as, FAU absolventas ir laborantas.