Mičigano universiteto sveikatos Rogelio vėžio centro tyrimas pagaliau galėjo sulaužyti šaltą atsparumo imunoterapijai atvejį. Tyrimas, kuriam vadovavo medicinos mokslų daktaras Arul M. Chinnaiyan, nustatė, kad UBA1 fermentas, jau žinomas prisidedantis prie naviko augimo, yra pagrindinis imuninio atsako į naviką tarpininkas. Jo aktyvumo slopinimas padidina T ląstelių prisitraukimą ir sumažina naviko atsparumą imunoterapijai.
Klinikinių tyrimų metu atlikus bent vieną UBA1 inhibitorių, išvados atveria duris kombinuotam imuninės kontrolės taško blokados gydymui netolimoje ateityje. Tyrimas buvo paskelbtas m Vėžio atradimas.
„Matėme puikių klinikinių imunoterapijos sėkmių, ypač taikant šį kontrolinį tašką“, – sakė Mičigano vertimo patologijos centro direktorius Chinnaiyanas. Inkstų vėžys, kai kurios melanomos ir nesmulkialąstelinis plaučių vėžys gerai reaguoja į imuninės kontrolės taško blokadą.
Tačiau ne visi vėžio atvejai stipriai arba iš viso reaguoja į imunoterapiją. Tam tikri vėžiai, laikomi „šaltais“ navikais, pavyzdžiui, prostatos vėžys, turi mažiau intratumorinių T ląstelių, todėl imuninis atsakas yra silpnesnis nei „karštų“ navikų, turinčių daug tokių ląstelių.
Nors karštieji navikai paprastai gerai reaguoja į imunoterapiją, šalti navikai ne.
Navikai taip pat gali išvengti imuninės priežiūros, pasislėpti nuo imuninės sistemos ir išvengti T-ląstelių spiečiaus ir pakeisti naviko mikroaplinką.
Kad ir kaip būtų veiksmingos imunoterapijos, kai kurie navikai tapo „protingi“, – sakė Chinnaiyanas, apribodamas gydymo galimybes.
„Vienas iš iššūkių buvo tai, kaip išplėsti imunoterapinių metodų naudą daugiau vėžiu sergančių pacientų ir vėžio tipų“, – sakė Chinnaiyanas. „Šiuo tyrimu siekėme nustatyti junginius ar metodus, kurie galėtų mums padėti tai padaryti.”
Kas blokuoja imuninį atsaką?
Chinnaiyanas ir jo bendradarbiai stebėjo į ubikvitiną panašų modifikatorių, aktyvuojantį fermentą 1 arba UBA1, kuris anksčiau buvo nustatytas kaip esminis buvimas vėžio ląstelėse.
Nors UBA1 buvo tyrėjų radaruose, jis pirmiausia buvo taikinys, turintis tiesioginį poveikį naviko ląstelėms, o inhibitoriai, tokie kaip TAK-243, jau buvo sukurti tam tikslui ir įrodyta, kad jie turi priešnavikinį veiksmingumą.
Nebuvo atlikta jokių tyrimų, siekiant nustatyti, kokį poveikį UBA1 slopinimas gali turėti naviko mikroaplinkai arba bendram imuniniam atsakui.
Chinnaiyan patirtis apima prostatos vėžį, šaltą naviką, kuris turi ribotą atsaką į imunoterapiją, įskaitant imuninės kontrolės taško blokadą.
Tyrėjai išanalizavo 208 metastazavusių prostatos navikų mėginių genetinius duomenis, ištyrė daugiau nei 600 genų ir jų ryšį su interferonu-gama – priešnavikiniu genu, kurį gamina imuninės efektorinės ląstelės. Jie nustatė 17 genų, kurie neigiamai koreliavo su IFNG ekspresija, o tai rodo susilpnėjusį imuninį atsaką į vėžio buvimą.
Tarp jų UBA1 turėjo stipriausią neigiamą koreliaciją su IFNG išraiška.
Pacientai, kurių navikai turėjo aukštą UBA1 ekspresijos lygį, taip pat buvo atsparesni ICB terapijai, todėl rezultatai buvo prastesni.
Norėdami ištirti, ar neigiama koreliacija tarp UBA1 ir IFNG buvo priežastinė, mokslininkai atliko ikiklinikinius tyrimus, kurių metu pelių navikuose UBA1 buvo per daug arba nepakankamai išreikštas. Pelėms, turinčioms didesnį UBA1 ekspresijos lygį, augliai auga greičiau, o toms, kurių UBA1 ekspresija buvo mažesnė, augliai auga lėčiau.
Tyrėjai nustatė, kad per didelis UBA1 ekspresija blokuoja CD8+ T-ląstelės turi būti įtrauktos į naviką, leidžiančios augliui išvengti imuninės priežiūros ir greitai augti.
Turėdami dabartinį mechanizmą, mokslininkai išbandė, ar TAK-243 naudojimas UBA1 slopinimui padidins CD8+ imunokompetentingų pelių verbavimas. Taip nutiko: pusės pelių, gydytų TAK-243 ir ICB terapija, navikai išnyko.
„Įdomu nustatyti šį ryšį tarp UBA1 ir T ląstelių įdarbinimo“, – sakė Chinnaiyanas.
„Tai tikrai nebuvo aprašyta anksčiau. Ir tai, kad tai gali taip smarkiai paveikti imuninę sistemą, stebina (ir tikrai atveria duris potencialiems naujiems gydymo deriniams).
Imuninės kontrolės punktų blokados išplėtimas, kad būtų įtraukta daugiau vėžio atvejų ir pacientų
Išvados reiškia, kad TAK-243 sujungimas su imuninės kontrolės taško blokados terapija gali padaryti imunoterapiją daug veiksmingesnę arba netgi atverti duris pacientams, sergantiems peršalimo navikais.
„Padėjome pagrindą, kad šis UBA1 inhibitorių ir ICB derinys galėtų gerai veikti sergant tam tikromis vėžio rūšimis“, – sakė Chinnaiyanas. „Dar reikia atlikti daugiau tyrimų dėl mechanizmų, susijusių su tuo, tačiau įdomu galvoti, kad šis darbas gali paskatinti įmones kurti daugiau UBA1 inhibitorių.”
Tačiau kadangi TAK-243 jau yra, jis pridūrė, kad „šis terapijos derinys iš tikrųjų gali būti ne toks tolimas“.
Papildomi autoriai: Yi Bao, Gabriel Cruz, Yuping Zhang, Yuanyuan Qiao, Rahul Mannan, Jing Hu, Fan Yang, Mahnoor Gondal, Miriam Shahine, Somnath Mahapatra, Alec Chu, Jae Eun Choi, Jiali Yu, Heng Lin, Stephanie J. Miner , Danas R. Robinsonas, Yi-Mi Wu, Yang Zheng, Xuhong Cao, Fengyun Su, Rui Wang, Noshad Hosseini, Marcin Cieslik, Ilona Kryczek, Ulka Vaishampayan ir Weiping Zou.