Laboratoriniai eksperimentai su vėžinėmis ląstelėmis atskleidė du būdus, kuriais navikai vengia juos badyti ir žudyti skirtų vaistų.
Nors chemoterapijos sėkmingai gydo vėžį ir prailgina pacientų gyvenimą, žinoma, kad jos neveikia visiems ilgai, nes vėžio ląstelės perjungia procesą, kurio metu kurą paverčia energija (metabolizmu), kad būtų išvengta vaistų poveikio. Daugelis šių vaistų yra vadinamieji antimetabolikai, sutrikdantys ląstelių procesus, reikalingus naviko augimui ir išgyvenimui.
Trys tokie tyrime naudojami vaistai – raltitreksedas, N-(fosfonacetil)-l-aspartatas (PALA) ir brequinaras – neleidžia vėžinėms ląstelėms gaminti pirimidinų – molekulių, kurios yra esminis genetinių raidžių kodų arba nukleotidų komponentas. sudaro RNR ir DNR.
Vėžio ląstelės turi turėti prieigą prie pirimidino atsargų, kad galėtų gaminti daugiau vėžio ląstelių ir gaminti uridino nukleotidus, kurie yra pagrindinis vėžio ląstelių kuro šaltinis, nes jos greitai dauginasi, auga ir miršta. Sutrikdžius greitus, bet trapius pirimidino sintezės kelius, kaip ir sukurti kai kurios chemoterapijos, vėžines ląsteles galima greitai išbadinti ir spontaniškai numirti (apoptozę).
Tyrimas, kuriam vadovavo NYU Langone Health ir jo Perlmutterio vėžio centro mokslininkai, parodo, kaip vėžinės ląstelės išgyvena aplinkoje, kuri yra priešiška dėl nuolatinio energijos iš gliukozės (cheminio cukraus termino kraujyje) trūkumo, reikalingos naviko augimui skatinti.
Mokslininkai teigia, kad šis geresnis supratimas apie tai, kaip vėžinės ląstelės vengia vaistų bandymų jas nužudyti mažo gliukozės kiekio aplinkoje, gali padėti sukurti geresnę ar veiksmingesnę kombinuotą terapiją.
Publikavimas žurnale Gamtos metabolizmas Internete, lapkričio 26 d., tyrimo rezultatai parodė, kad dėl mažai gliukozės koncentracijos aplinka, kurioje gyvena vėžinės ląstelės, arba naviko mikroaplinka, stabdo vėžinių ląstelių suvartojimą esamose uridino nukleotidų atsargose, todėl chemoterapija tampa mažiau efektyvi.
Paprastai uridino nukleotidai būtų gaminami ir vartojami, kad padėtų sukurti genetinius raidžių kodus ir kuro elementų metabolizmą. Tačiau kai šios chemoterapijos blokuoja DNR ir RNR kūrimą, taip pat ir uridino nukleotidų telkinių suvartojimą, tyrėjai nustatė, kad norint pakeisti vieną uridino formą, UTP, į kitą tinkamą formą, UDP gliukozę, reikia gliukozės.
Ironija, anot mokslininkų, yra ta, kad mažo gliukozės kiekio naviko mikroaplinka savo ruožtu lėtina uridino nukleotidų suvartojimą ląstelėse ir, tikėtina, lėtina ląstelių žūtį. Tyrėjai teigia, kad prieš ląstelėms savaime sunaikinant, vėžinėms ląstelėms turi pritrūkti pirimidino statybinių blokų, įskaitant uridino nukleotidus.
Kituose eksperimentuose mažo gliukozės kiekio naviko mikroaplinka taip pat negalėjo suaktyvinti dviejų baltymų – BAX ir BAK, sėdinčių ant mitochondrijų – ląstelės kuro generatoriaus – paviršiaus. Šių trigerių baltymų aktyvinimas suardo mitochondrijas ir akimirksniu paleidžia eilę kaspazės fermentų, kurie padeda inicijuoti apoptozę (ląstelių mirtį).
„Mūsų tyrimas parodo, kaip vėžinėms ląstelėms pavyksta kompensuoti mažo gliukozės kiekio naviko mikroaplinkos poveikį ir kaip šie vėžio ląstelių metabolizmo pokyčiai sumažina chemoterapijos veiksmingumą“, – sakė tyrimo vadovas Minwoo Nam, mokslų daktaras, katedros doktorantas. NYU Grossmano medicinos mokyklos ir Perlmutterio vėžio centro patologijos.
„Mūsų rezultatai paaiškina tai, kas iki šiol buvo neaišku, kaip pakitęs naviko mikroaplinkos metabolizmas veikia chemoterapiją: mažas gliukozės kiekis sulėtina uridino nukleotidų, reikalingų vėžio ląstelių augimui skatinti, suvartojimą ir išsekimą ir trukdo vėžinių ląstelių apoptozei arba mirčiai. “, – sakė vyresnysis tyrimo tyrėjas Richardas Possemato, Ph.D. Possemato yra NYU Grossmano medicinos mokyklos Patologijos katedros docentas ir Perlmutterio vėžio centro narys.
Possemato, kuris taip pat yra Perlmutter vėžio ląstelių biologijos programos vadovas, teigia, kad jo komandos tyrimų rezultatai vieną dieną galėtų būti panaudoti kuriant chemoterapiją arba kombinuotą gydymą, kuris pakeistų arba priverstų vėžines ląsteles reaguoti taip pat, kai yra mažai gliukozės mikroaplinkoje. jie būtų kitu atveju stabilioje gliukozės mikroaplinkoje.
Jis taip pat teigia, kad gali būti sukurti diagnostiniai testai, skirti įvertinti, kaip paciento vėžio ląstelės greičiausiai reaguotų į mažai gliukozės turinčią mikro aplinką, ir numatyti, kaip pacientas gali reaguoti į tam tikrą chemoterapiją.
Possemato sako, kad jo komanda planuoja ištirti, kaip kitų vėžio ląstelių takų blokavimas gali sukelti apoptozę, reaguojant į šias chemoterapijas. Jis pažymi, kad kai kurie eksperimentiniai vaistai, tokie kaip Chk-1 ir ATR inhibitoriai, jau yra, kurie gali tai pasiekti, tačiau reikia daugiau ištirti, nes pacientai netoleruoja Chk-1 ir ATR inhibitorių.
Tyrimo metu mokslininkai atliko 3000 vėžio ląstelių genų, kurie, kaip žinoma, dalyvauja ląstelių metabolizme, nuskaitymą, kad nustatytų, kurie buvo būtini vėžinėms ląstelėms išgyventi po chemoterapijos. Dauguma jų aptiktų genų, kurie buvo būtini ląstelių išgyvenimui mažo gliukozės kiekio naviko aplinkoje, taip pat buvo susiję su pirimidino sinteze – tiksliu biologiniu keliu, nukreiptu į daugelį chemoterapijų.
Jų eksperimentai buvo sutelkti į tai, kaip skirtingi laboratorijoje išauginti vėžio ląstelių klonai reagavo į mažą gliukozės kiekį po chemoterapijos ir kokius kitus cheminius procesus paveikė sumažėjęs cukraus kiekis.