Naujame tyrime, paskelbtame PrigimtisČikagos medicinos universiteto visapusiško vėžio centro tyrėjai tiria stebėtiną reiškinį, kuriame didelės radiacijos dozės sukelia esamų metastazavusių navikų augimą, kurie nebuvo tiesiogiai gydomi radiacija.
Anksčiau mokslininkai pastebėjo, kad radiacija gali sukelti tolimus navikus po radiacijos, žinomo kaip „abskopinis poveikis“. Todėl „Uchicago“ tyrėjai pavadino naują, priešingą atsaką į „blogocopalinį efektą“, kaip žaismą žodžiais, kai po radiacijos auga nesusiję metastazavę navikai.
Jie mano, kad šis netikėtas atsakas įvyksta todėl, kad didelės dozės radiacija padidina baltymo, vadinamo amfiregulinu, gamyboje naviko ląstelėse, tiesiogiai gydomos radiacija. Didelis amfiregulino kiekis susilpnina imuninės sistemos gebėjimą kovoti su vėžiu ir padaryti vėžio ląsteles geriau apsaugoti save. Rezultatai rodo perspektyvą naujų terapinių strategijų, kurios gali sukelti veiksmingesnį metastazavusio vėžio gydymą.
Radioterapija: dviašmenis kardas?
Radioterapija dažnai naudojama atskirai arba kartu su chirurgija ir chemoterapija, siekiant kontroliuoti lokalizuotus navikus. Visai neseniai radioterapija buvo naudojama vėžiui gydyti, kuriuose buvo ribotas išplitimas, vadinamas „oligometastaze“. Mokslininkai mano, kad radioterapija suaktyvina imuninę sistemą ir sukuria regresiją navikuose tolimose vietose, kurios nėra tiesiogiai gydomos radiacija (ty abscopal efektas).
Tačiau daugeliui pacientų, kuriems taikoma radiacija dėl oligometastazės, arba kaip imunoterapijos režimo dalis, neatsako į gydymą dėl tolimosios metastazių progresavimo.
„Mūsų laboratorija postulavo, kad didelės radiacijos dozės iš tikrųjų gali skatinti navikų augimą neiraduotose vietose tam tikromis sąlygomis, o tai gali sudaryti kai kurias iš šių nesėkmių“, – sakė MD vyresnysis autorius Ralph Weichesselbaum, MD, pirmininkas ir Danielis K. Ludwigas, išskirtinis „Uchicago Medicine“ tarnybos profesorius.
Atskleisti „badscopal“ efektą
„1940-ųjų tyrimai rodo, kad radiacija gali sukelti naviko plitimą, tačiau tai man niekada nebuvo prasminga, nes radiacija yra labai efektyvus priešvėžinio veiksnio agentas naviko lovoje“,-teigė Weichselbaum. „Tačiau ryšys tarp apšvitintos vietos ir tolimų metastazavusių vietų žavi.”
Norėdami ištirti šią naviko ir naviko sąveiką, tyrimų komanda išanalizavo biopsijos mėginius iš klinikinio tyrimo, kurio metu pacientai, turintys įvairių histologinių tipų, buvo gydomi didelėmis dozėmis sutelkta radioterapija, vadinama stereotaktine kūno radioterapija (SBRT) ir patikrinimo taškų blokada (pembrolizumabu). Ši klinikinių tyrimų komanda, kuriai vadovauja Stevenas Chmura, MD, Ph.D., radiacijos ir ląstelių onkologijos profesorius bei UCHICAGO radiacijos onkologijos klinikinių ir transliacijų tyrimų direktorius, nustatė, kad iš esmės metastazinių vietų navikai padidėjo po SBRT, manydamas, kad radiacijos radiacija gali paskatinti navikų augimą.
Norėdami suprasti, kaip radiacija pirminėje vietoje veikia tolimus navikus, tyrėjai, vadovaujami András Piffkó, MD, postdoktorantūros bendradarbio Weichselbaum laboratorijoje, atliko pacientų navikų genų ekspresijos profiliavimą prieš gydymą radiacija ir po jo. Jie sužinojo, kad navikuose, kurie buvo gydomi radiacija, žymiai padidėjo baltymo, vadinamo amfiregulinu, genas, koduojantis baltymą.
Amfiregulinas jungiasi prie epidermio augimo faktoriaus receptoriaus (EGFR), plačiai išreikštos transmembraninės tirozinkinazės, ir suaktyvina pagrindinius tarpląstelinius signalizacijos kelius, reglamentuojančius ląstelių išgyvenimą, proliferaciją, migraciją ir ląstelių mirtį.
Tada tyrėjai ištyrė šį poveikį naudodamiesi gyvūnų plaučių ir krūties vėžio modeliais. Jie nustatė, kad nors radiacija sumažino naujų metastazavusių vietų skaičių, ji padidino esamų metastazių augimą. Radioterapija reikšmingai sureguliavo amfireguliną naviko ląstelėse ir kraujyje. Blokuojant amfireguliną su antikūnais arba pašalinant jo geną naviko ląstelėse, naudojant genų redagavimo technologiją CRISPR, sumažino navikų dydį už radiacijos lauko ribų.
„Įdomu tai, kad radiacijos ir amfiregulino blokados derinys sumažino naviko dydį ir metastazavusių vietų skaičių“, – teigė Weichselbaum.
Imuniteto slopinimo vaidmuo
Norėdami toliau ištirti mechanizmą, tyrėjai išanalizavo kraujo mėginius iš antrojo klinikinio tyrimo, kurį atliko CHMURA, kai plaučių vėžiu sergantys pacientai vartojo SBRT sekdami arba tuo pačiu metu kaip imunoterapija. Jie nustatė, kad nesugebėjimas sumažinti amfiregulino po SBRT pacientų serume buvo susijęs su neigiamu rezultatu. Be to, jie nustatė, kad padaugėjo mieloidinių ląstelių, kurių imunosupresinės charakteristikos buvo susijusios su metastazių progresavimu ir mirtimi.
Ankstesniame tyrime, paskelbtame Vėžio ląstelėWeichselbaum ir komanda parodė, kad imunosupresinės mieloidinės ląstelės panaikinančios imunosupresinės ląstelės sumažina metastazių dydį ir dažnį gyvūnų modeliuose. Priešingai, dabartiniame tyrime jie pastebėjo, kad gyvūnai padidėjo imunosupresinių mieloidinių ląstelių, kuriose amfiregulinas buvo labai išreikštas navikais ir krauju po radiacijos, bet ne navikuose, kurie neišreiškė amfiregulino. Atrodė, kad amfiregulinas blokuoja mieloidinių ląstelių diferenciaciją, todėl atsirado imunosupresinis fenotipas.
Bendradarbiaudama su Daktaro laipsniu Ronald Rock, Uchicago Biochemijos katedros docentas, komanda išsiaiškino, kad amfiregulinas ir radiacijos padidėjo CD47, vadinamųjų „nevalgyk manęs“ signalo ant navikų ląstelės, blokuojančios makrofagų ir mieloidinių ląstelių gebėjimą įterpti navikų ląsteles.
Blokuojant amfireguliną ir CD47 kartu su radioterapija, gyvūnų modeliuose buvo labai efektyvi metastazavusi kontrolė. Tyrimo rezultatai rodo radiacijos terapijos naudojimo paradigmos poslinkį pacientams, sergantiems lokaliai pažengusiais ir metastazavusiais navikais, kurių metu buvo galima nustatyti ir neutralizuoti radioterapijos reguliavimo molekules. Tai savo ruožtu gali sukelti naujo tipo individualizuotą radioterapiją, ypač pacientams, sergantiems metastazavusiomis ligomis.
„Šie rezultatai atveria visiškai naują mąstymo būdą apie sisteminį radioterapijos poveikį“, – teigė Weichselbaum. „Remdamiesi šiais duomenimis, mes planuojame atlikti klinikinį tyrimą, kad būtų galima toliau tyrinėti ir patvirtinti rezultatus.”