Melioidozė – bakterinė infekcija, sukelianti karščiavimą, pneumoniją ir sepsį – kelia du didžiulius iššūkius infekcinių ligų ekspertams: nuo jos miršta maždaug pusė ja užsikrėtusių žmonių ir ją itin sunku gydyti net šalyse, kuriose yra pažangios sveikatos priežiūros sistemos.
Patogenas, sukeliantis melioidozę, yra toks virulentiškas, kad buvo naudojamas kaip biologinės kovos priemonė I ir II pasaulinių karų metu. Gydymui reikalingas brangus, ilgalaikis IV ir antibiotikų režimas, kurį sunku pritaikyti Pietryčių Azijoje ir šiaurinėje Australijoje, kur paplitusi melioidozė. Ir nors pati liga Jungtinėse Valstijose yra reta, pirmasis žinomas aplinkos perdavimo atvejis įvyko čia 2022 m.
Prinstono chemijos laboratorija „Seyedsayamdost Lab“ siūlo daug žadantį šios apleistos atogrąžų ligos gydymo būdą su mažų dozių antibiotikų deriniu, kuris nukreiptas į patogeną, bet palieka nepažeistas žarnyno mikrobiomų bakterijas.
Tyrėjų požiūris gali paskelbti antibiotikų vartojimo būdo pokyčius. Užpuldama unikalius ir paslėptus patogeno metabolinius „pažeidžiamumus“, laboratorija siūlo naują įrankį pasauliniam iššūkiui kovoti su atsparumu antibiotikams ir atskleisti panašius kombinuotus kitų ligų gydymo būdus.
„Beveik visi antibiotikai yra A-bombos. Jie plataus spektro ir mes naudojame juos tokiomis didelėmis dozėmis, kad jie išnaikina beveik viską savyje ir aplink juos, ypač mus saugančias bakterijas. Tai yra problema”, – sakė chemijos profesorius Mohammad Seyedsayamdost. . „Mes nustatėme, kad net mažos antibiotikų dozės atskleidžia jautrumą, kurį sunku aptikti, bet galima panaudoti, kai sužinojome. Tai buvo „aha” momentas.
„Mažos antibiotikų dozės neturi įtakos patogeno augimui, bet daro didelę įtaką jo fiziologijai ir metabolizmui. Ir tai pastebėję, pasinaudojome šiuo labai unikaliu atsaku kovodami su organizmu, kuris yra tikrai sunkus. nužudyti“.
Laboratorijos tyrimas, pavadintas „Kova su melioidoze su cheminiu sintetiniu mirtingumu“, buvo paskelbtas Nacionalinės mokslų akademijos darbai bendradarbiaujant su Davis laboratorija Emory universitete ir Chandlerio laboratorija Kanzaso universitete.
„Mane labiausiai jaudinanti šio dokumento dalis yra jos potencialas pakeisti mūsų mąstymą apie antibiotikų kūrimą“, – sakė pagrindinis straipsnio autorius ir buvęs Mo Lab absolventas Yifanas Zhangas.
„Mes jau seniai žinojome, kad atsparumas antimikrobinėms medžiagoms yra auganti pasaulinė krizė, tačiau vis dėlto naujų antibiotikų gamybos procesas buvo nerimą keliantis lėtas. Šio tyrimo tikslas buvo laikytis kitokio požiūrio – ne tik dėmesio. ieškant naujos „sidabrinės kulkos“, o vietoj to ieškoma, kaip galime pergudrauti patogenus išnaudodami jų medžiagų apykaitos pažeidžiamumą.
„Šis darbas taip pat sustiprina, kaip svarbu mąstyti už tradicinių mokslo ribų“, – pridūrė Zhangas, dabar Roberto Woodo Johnsono medicinos studentas. „Sujungus idėjas iš onkologijos erdvės su mūsų žiniomis apie mikrobiologiją ir mikrobų apykaitą, reikėjo mesti iššūkį daugeliui prielaidų apie tai, kaip antibiotikai „turėtų” veikti. Smagu matyti, kad ši rizika pasiteisina atradimu, galinčiu iš tikrųjų padėti pacientams.”
Žvelgiant į patogeną per HiTES
Melioidozę sukelia bakterija Burkholderia pseudomallei. Vienas tradicinis antibiotikų veiksmingumo prieš jį nustatymo metodas yra plika akimi arba paprastu tyrimu ieškoti Burkholderia augimo požymių, o tada gydyti plataus spektro antibiotiku, kuris naikina viską, kas jo kelyje: antibiotikas kaip bukas instrumentas. .
Tačiau Mo Lab naudojo kitą metodą – High Throughput Elicitor Screening (HiTES) – technologiją, už kurią Seyedsayamdost buvo apdovanota 2020 m. MacArthur premija, siekdama giliai įsigilinti į medžiagų apykaitą ir ieškoti užuominų apie bakterijų pažeidžiamumą.
HiTES atskleidė, kad vartojant mažas antibiotikų dozes, šio patogeno metabolizmas smarkiai pakinta. Iš esmės mažos dozės trimetoprimas sukelia antrinį, anksčiau nežinomą metabolito streso atsaką patogene. Tokiomis sąlygomis mokslininkai nustatė, kad folio rūgšties biosintetinis fermentas FolE2 yra sąlygiškai būtinas – fermentas, kuris nėra plačiai aptinkamas bakterijose ir kuris, kaip ironiška, leidžia lengvai jį išnaudoti.
Taikydami metodą, vadinamą cheminiu sintetiniu mirtingumu, jie sugebėjo sėkmingai sujungti trimetoprimą su natūraliu produktu, dehidrokosto laktonu (DHL), kad slopintų FolE2 funkciją, nutraukdami šį antrinį atsaką, nuo kurio priklauso bakterijų išgyvenimas… tokiu būdu, kuris selektyviai naikina patogeną, nesunaikindamas esminių žarnyno bakterijų.
„Šiuo selektyvumu aš ypač didžiuojuosi, nes jis atitinka augantį supratimą, kad mūsų mikrobiomas nėra tik stebėtojas – tai labai svarbu bendrai mūsų sveikatai“, – sakė Zhang.
„Iš esmės mes pasiekėme molekulinę sintetinio mirtingumo versiją, gerai žinomą genetinį reiškinį, kai dvi mutacijos yra mirtinos tik tada, kai derinamos“, – sakė Seyedsayamdost. „Pridedate vieną molekulę, tai neturi jokio poveikio. Pridedate antrą molekulę, ji neturi jokio poveikio. Bet sujungiate dvi molekules – šiuo atveju trimetoprimą ir DHL – ir derinys yra mirtinas. Sumaišėme genetiką ir chemiją, ir tai veikė“.
Tyrimas taip pat rodo, kad šis kombinuotas gydymas gali būti naudojamas prieš bet kurį organizmą, siekiant rasti gydymą, kuris yra mažiau destruktyvus sistemiškai.
„Galiausiai tikiuosi, kad šis tyrimas neapsiribos tik Burkholderia pseudomallei“, – sakė Zhang. „Jei galime išplėsti šią strategiją, įtraukdami į kitus patogenus, manau, kad galime atverti visiškai naujus gydymo būdus, kurie būtų ne tik veiksmingi, bet ir gerbtų trapią mūsų mikrobiomų pusiausvyrą.
„Žinojimas, kad mūsų darbas gali prisidėti prie tikslinių, gyvybę gelbstinčių tokios niokojančios ligos gydymo būdų, yra ir žeminantis, ir gilus pasitenkinimas. Tai yra didesnis vaizdas, kuris mane motyvuoja ir jaudinasi, kur šis darbas gali nuvesti.”