Tyrime, paskelbtame m Ląstelių cheminė biologijamokslininkų grupė, vadovaujama prof. Tan Weihong ir prof. Wu Qin iš Kinijos mokslų akademijos Hangdžou medicinos instituto, nustatė baltymų arginino metiltransferazes (PRMT), esminius RNR susijungimo ir chromatino stabilumo reguliatorius, kaip naują gydymo tikslą. atsparumui paklitakseliui įveikti sergant trigubai neigiamu krūties vėžiu (TNBC).
Tyrėjai atrado išsamų epigenetinės mažos molekulės inhibitorių bibliotekos ekraną. Remdamiesi ankstesniais profesoriaus Wu komandos tyrimais, kurie tyrė RNR susiliejimo vaidmenį išvengiant TNBC imuninės sistemos, jie pristatė naują metodą, kaip kovoti su atsparumu vaistams TNBC, nukreipdami į epigenetinius mechanizmus, skatinančius naviko augimą.
TNBC yra žinoma sunkiai gydoma dėl estrogenų receptorių, progesterono receptorių trūkumo ir per didelės HER2 ekspresijos. Nors iš pradžių paklitakselis yra veiksmingas daugeliui pacientų, atsparumas vaistui paprastai išsivysto per 5–7 mėnesius, todėl liga progresuoja ir gydymo galimybės yra ribotos.
Šiame tyrime pabrėžiamas epigenetinių modifikacijų vaidmuo skatinant atsparumą paklitakseliui, ypač per chromatino sukeltą perkeliamų elementų slopinimą, kuris nutildo viruso mimikos atsaką ir palaiko naviko išgyvenimą.
Tyrėjai sukūrė tris skirtingas paklitakseliui atsparias TNBC ląstelių linijas ir, atlikę išsamų patikrinimą, nustatė padidėjusį šių atsparių ląstelių jautrumą PRMT5 inhibitoriams.
Naudodami ląstelių biologijos ir bioinformatikos metodų derinį, jie atrado, kad PRMT slopinimas pablogina chromosomų stabilumą ir sutrikdo RNR susijungimą, ypač paveikdamas mitozinio kontrolinio taško reguliatorių AURKB. Sukeldami intronų sulaikymą AURKB geno viduje, PRMT inhibitoriai neleidžia tinkamai transliuoti šio kritinio baltymo, taip sumažindami chromosomų stabilumą ir sukeldami ląstelių apoptozę.
Terapinis PRMT slopinimo potencialas buvo patvirtintas tiek iš paciento gautų ksenografų (PDX) modeliuose, tiek klinikiniuose mėginiuose. Be to, buvo įrodyta, kad PRMT5 inhibitorių derinimas su I tipo PRMT inhibitoriais sinergiškai slopina paklitakseliui atsparių TNBC ląstelių augimą, o tai yra daug žadanti nauja kovos su atsparumu vaistams strategija.
Šis tyrimas nustato PRMT kaip pagrindinius terapinius taikinius paklitakseliui atspariame TNBC ir atskleidžia naujus mechanizmus, kuriais PRMT slopinimas sukelia vėžio ląstelių mirtį dėl RNR susiliejimo pokyčių ir chromosomų nestabilumo. Tai yra daug žadantis būdas sukurti veiksmingus gydymo būdus, siekiant įveikti atsparumą paklitakseliui ir pagerinti TNBC pacientų išgyvenamumą.