Imuninės sistemos ląstelės ne visada kovoja; jie dažnai ilsisi ir laukia grėsmių, pavyzdžiui, virusų ar bakterijų. Atsiradus tokioms grėsmėms, ląstelės aktyvuojasi gindamos kūną. Ši subtili pusiausvyra tarp poilsio ir aktyvavimo yra labai svarbi mūsų sveikatai – imuninės ląstelės turi būti pasirengusios aktyvuotis, kad apsisaugotų nuo grėsmių, tačiau jei jos yra pernelyg aktyvios, gali atsirasti autoimuninių ligų.
Bet kas valdo šią svarbią pusiausvyrą?
Naujame tyrime, paskelbtame m Gamta, mokslininkai iš Gladstone instituto ir UC San Francisco (UCSF) sutelkė dėmesį į T ląsteles, kurios atlieka gyvybiškai svarbų vaidmenį imuninėje sistemoje, ir tiksliai nustatė, kaip skirtingų baltymų tinklas kontroliuoja poilsį ir aktyvavimą.
Pažymėtina, kad jie nustatė, kad vienas baltymas, vadinamas MED12, atlieka pagrindinį vaidmenį organizuojant, kai T ląstelės ilsisi arba aktyvuojasi. Kai komanda pašalino MED12 iš T ląstelių, ląstelės negalėjo visiškai suaktyvėti ir visiškai pailsėti.
„Mes nustatėme, kad MED12 yra labai svarbus jungiklis, kuris palaiko ramybės būseną ir aktyvias ląsteles”, – sako Alex Marson, MD, Ph.D., Gladstone-UCSF Genominės imunologijos instituto direktorius, vadovavęs naujam tyrimui. „Kontroliuodamas kitus pagrindinius genus, reguliuojančius poilsį ir aktyvavimą, šis baltymas koordinuoja kelias T ląstelių funkcijas.”
Išvados leidžia mokslininkams geriau suprasti pagrindinę T ląstelių biologiją ir atveria kelią naujoms daugelio ligų, kuriose T ląstelių funkcija yra svarbi, gydymo metodams.
„Šis naujas supratimas, kaip kontroliuoti poilsį ir aktyvavimą T ląstelėse, galiausiai gali turėti įtakos vėžio ar autoimuninių ligų gydymui“, – sako Jonathanas Pritchardas, mokslų daktaras, Stanfordo universiteto genetikos ir biologijos profesorius, padėjęs vadovauti tyrimui. Marsonas.
Priešingi T ląstelių vaidmenys
Tyrėjai sutelkė dėmesį į dvi glaudžiai susijusių T ląstelių grupes: įprastines T ląsteles, kurios gali padėti apsaugoti mus nuo infekcijų ir vėžio, ir reguliuojančias T ląsteles, kurios slopina nepageidaujamą imuninį atsaką ir užkerta kelią autoimuninei sistemai, kuri atsitinka, kai organizmo imuninė sistema klaidingai atakuoja sveikas ląsteles. .
„Nors šios T ląstelės imuninėje sistemoje atlieka priešingą vaidmenį, jos dažnai remiasi tais pačiais aplinkos signalais, kad pasakytų, kada aktyvuotis“, – sako Maya Arce, Marsono laboratorijos magistrantė ir pirmoji šio straipsnio autorė. „Mes norėjome suprasti mechanizmus, kurie leidžia skirtingai reaguoti į skirtingų tipų ląsteles, nepaisant jų panašumų.”
Norėdami tai padaryti, komanda pažvelgė į bendrą baltymą, vadinamą IL2RA, kurio gausu aktyvuotų T ląstelių paviršiuje. Jie norėjo pamatyti, kaip keičiasi šio baltymo lygis reaguojant į įvairių genų įjungimą arba išjungimą. Jie naudojo CRISPR genomo redagavimo technologiją, kad sistemingai išbandytų tūkstančius genų ir stebėtų, kaip jie pakeitė IL2RA lygį tiek įprastose, tiek reguliuojančiose T ląstelėse.
Išsiskyrė vienas baltymas MED12.
„Buvo nuostabu matyti, kad tas pats baltymas skirtingai organizuoja T ląstelių funkciją poilsio ir aktyvuotose būsenose“, – sako Arce.
Įprastose T ląstelėse, kurios ilsėjosi, MED12 skatino poilsį ir padėjo išlaikyti žemą IL2RA lygį. Tačiau reguliuojančiose T ląstelėse ir įprastose T ląstelėse, kurios buvo aktyvuotos, mokslininkai nustatė, kad MED12 turėjo priešingą poveikį ir padėjo padidinti IL2RA lygį.
Dinaminių T ląstelių atsakymų orkestro dirigavimas
Siekdama geriau suprasti, kaip veikia MED12, Marsono grupė susivienijo su Gladstone vyresniuoju tyrėju Nevanu Kroganu, mokslų daktaru, ir filialo tyrėju Ansumanu Satpathy, MD, mokslų daktaru.
Kartu mokslininkai parodė, kad MED12 jungiasi su didelėmis baltymų grupėmis, kurios, kaip žinoma, kontroliuoja chromatino struktūrą – supakuotą DNR formą ląstelėse. Tada komanda išsiaiškino, kad MED12 ir su juo susiję baltymai jungiasi prie skirtingų genomo vietų skirtinguose T ląstelių tipuose ir būsenose.
„Mes nustatėme, kad pakeitus chromatino struktūrą arba DNR organizavimo būdą skirtingose genomo srityse, MED12 ir kiti baltymai gali kontroliuoti, kurie genai lengviausia įjungti skirtingomis sąlygomis“, – sako Satpathy, kuris taip pat yra Stanfordo medicinos mokyklos Patologijos katedros profesorius.
Kai tyrėjai pašalino MED12 iš ląstelių, šie chromatino pokyčiai sumažėjo, o įprastos T ląstelės turėjo mažiau skirtingų poilsio ir aktyvių būsenų.
„Buvo akivaizdu, kad MED12 yra hierarchijos viršuje, kaip orkestro dirigentas, kontroliuojantis, ką gali padaryti kiti genai ir baltymai”, – sako Kroganas, kuris taip pat yra UCSF Kiekybinių biomokslų instituto direktorius. „Be MED12, linija tarp poilsio ir aktyvacijos tapo neryški; ramybės ląstelės atrodo labiau suaktyvintos, o aktyvuotos ląstelės atrodo labiau kaip ramybės ląstelės.”
Kai kuriais atvejais šis slopinamas poveikis gali būti naudingas. Mokslininkai parodė, kad aktyvuotos įprastos T ląstelės, neturinčios MED12, buvo mažiau linkusios į ląstelių mirtį, reaguodamos į aukštą stimuliacijos lygį – procesą, dėl kurio vėžio imunoterapija dažnai tampa mažiau veiksminga. Rezultatai padeda paaiškinti, kodėl kitas neseniai atliktas tyrimas parodė, kad sukurtos T ląstelės, kuriose trūksta MED12, gali būti veiksmingesnės nukreipiant į navikus.
„Mūsų tyrimas suteikia įžvalgų apie svarbų MED12 vaidmenį ir padeda paaiškinti, kaip T ląstelės koordinuoja savo skirtingas funkcijas”, – sako Marsonas, kuris taip pat yra Parkerio vėžio imunoterapijos instituto Gladstone’e direktorius. „Gilesnis šio mechanizmo supratimas galiausiai galėtų padėti mums sukurti veiksmingesnes imunoterapijas.”