Kylio universiteto Biochemijos instituto komanda rado būdą, kaip slopinti naviką sukeliančio baltymo MYC funkciją. Tai gali būti naudojama kuriant naujus vaistus.
MYC genai ir iš jų gaunami baltymai yra pagrindiniai daugelio vėžio tipų veiksniai. „Tai tikrai vienas iš svarbiausių, jei ne pats svarbiausias žmogaus onkogenas“, – sakė Kylio universiteto (CAU) Medicinos fakulteto Biochemijos instituto direktorius profesorius Elmaras Wolfas.
Štai kodėl mokslininkai visame pasaulyje ieško galimų būdų išjungti šį vėžio geną, kad sukurtų naujus vėžio gydymo metodus. Tačiau joks inhibitorius dar nepasiekė klinikinio taikymo.
Kadangi sunku tiesiogiai nukreipti MYC, Wolf darbo grupė taiko netiesioginį metodą per būtinus privalomus partnerius. Taip yra todėl, kad vėžį skatinanti MYC funkcija perduodama prisijungiant prie kitų baltymų. Wolf ir jo komanda nustatė vieną iš šių esminių rišamųjų partnerių ląstelių kultūroje ir gyvūnų modeliuose kasos vėžiui gydyti.
Darbas, kuris buvo paskelbtas žurnale Žarnynas, rodo, kad tik labai nedaug MYC surišančių partnerių yra svarbūs kasos vėžio progresavimui. Vienas iš jų yra baltymas RUVBL1.
„Šio baltymo nebuvimas labiausiai apribojo kasos vėžio ląstelių auglio augimą, palyginti su kitais tirtais rišančiais partneriais“, – aiškino pirmasis autorius Markusas Vogtas, Wolfo darbo grupės doktorantas. Išjungus RUVBL1, žymiai sumažėjo kasos navikų dydis ir imuninės ląstelės migravo į naviką.
Onkogeno MYC vėžį skatinančiai funkcijai reikalingas baltymas RUVBL1
Prieš šį atradimą buvo atliktas platus darbas. Pirma, masės spektrometrija buvo naudojama norint nustatyti, kurie baltymai jungiasi su MYC. Rezultatas buvo 90 baltymų.
Tada kiekvienas iš šių 90 surišimo partnerių buvo ištirtas, siekiant nustatyti, kuris iš jų yra svarbus naviko augimui. Šiuo tikslu mokslininkai sukūrė sistemas, kuriose vienas iš šių baltymų buvo genetiškai išjungtas.
Šis patikrinimas buvo atliktas tiek kultivuotose vėžio ląstelėse, tiek gyvūnų kasos vėžio modelyje (PDAC). Tyrimas su gyvūnų modeliu buvo lemiamas.
„Taip yra todėl, kad daugelis MYC surišančių partnerių pasirodė svarbūs auginamoms PDAC ląstelėms, bet ne in vivo“, – pabrėžė Vogtas. Geriausias rezultatas buvo baltymas RUVBL1, sakė Vogtas. Tada tai buvo atidžiau analizuojama ląstelių kultūroje.
Vėliau buvo naudojami gyvūnų modeliai, siekiant patikrinti, ar RUVBL1 išjungimas iš tikrųjų sulėtina naviko augimą, ar esami navikai netgi regresavo.
„Siekdami užkirsti kelią šio baltymo gamybai, daugiausia naudojome genetinius metodus. Ir tai turėjo gydomąjį poveikį. Augliai regresavo, suaktyvėjo imuninė sistema”, – aiškino Vilkas.
Jis įtaria, kad veiksmingumas pagrįstas tuo, kad imuninės ląstelės migruoja į naviką. Pelių, kaip ir žmonių, kasos navikai turi tik keletą imuninių ląstelių, todėl imunologiškai laikomi „šaltais“.
Atitinkamai, dauguma pacientų, sergančių kasos vėžiu, negauna naudos iš imunoterapijos. Vilkas sakė: „Įtariame, kad vaistai, nukreipti į MYC-RUVBL1 ašį, gali padaryti kasos navikus jautrius imunoterapijai“.
Išjungus RUBVL1 navikas susitraukia
Duomenys apie žmogaus auglius patvirtina baltymo svarbą sergant kasos vėžiu. Remiantis šiais duomenimis, RUVBL1 baltymų kiekis navikuose yra padidėjęs, palyginti su normaliais sveikais audiniais. Ir tai atitinka MYC išraiškos lygį.
„Yra navikų, kurių RUVBL1 yra palyginti mažai, ir tuo pat metu jie taip pat turi mažai MYC. Augliai, kuriuose yra daug RUVBL1, taip pat turi daug MYC.” Be to, atrodo, kad RUVBL1 yra naviko agresyvumo rodiklis, nes navikų, kuriuose yra daug RUVBL1, mirtingumas yra didesnis nei auglių, kuriuose RUVBL1 yra mažai.
Mokslininkai įsitikinę, kad RUVBL1 yra geras vaistų nuo kasos vėžio taikinys. Bendradarbiavimo tyrimų centre / Transregio 387 „Ubiquitin sistemos funkcionalizavimas prieš vėžį – UbiQancer“, kurį ką tik patvirtino Vokietijos tyrimų fondas (DFG), jie skatins aktyviųjų medžiagų kūrimą.
Naujas bendradarbiavimo tyrimų centras, kuriame dalyvauja Kylio universiteto Biochemijos institutas
Tyrimo tikslas – palengvinti iš esmės naujų vaistų nuo vėžio kūrimą. Pagrindinis dėmesys skiriamas baltymui ubikvitinui ir procesams, susijusiems su ubikvitinu. Ubiquitinui būdinga tai, kad jis gali būti prijungtas prie kitų tikslinių baltymų, pavyzdžiui, RUVBL1, įvairiais būdais ir įvairiais būdais jį modifikuoti.
Tai leidžia ubikvitinui atlikti įvairias funkcijas, pavyzdžiui, skaidyti baltymus, reguliuoti ląstelių ciklą, pernešti baltymus ląstelėje arba aktyvuoti ir inaktyvuoti fermentus. Prof. Elmaras Wolfas vadovauja dviem SFB/TRR 387 subprojektams.